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Los compuestos de doble acción contra el cáncer de mama pretenden superar los problemas habituales de resistencia a los fármacos

2 Sep 2021
Los compuestos de doble acción contra el cáncer de mama pretenden superar los problemas habituales de resistencia a los fármacos

Un conjunto de compuestos desarrollados por científicos del Scripps Research de Florida se dirige a las células del cáncer de mama sensibles a los estrógenos de una forma nueva, lo que podría crear mejores opciones para las pacientes con cánceres resistentes al tratamiento.

"Las terapias hormonales para el cáncer de mama han sido uno de los mayores éxitos de los medicamentos molecularmente dirigidos.

Pero una fracción significativa de los pacientes no responde a estas terapias", dice Kendall Nettles, PhD, profesor asociado de Biología Estructural y Computacional Integrativa, y autor principal del estudio publicado el viernes por la tarde en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

"Hay una necesidad médica continua no satisfecha de mejores terapias hormonales. Esto representa el primer cambio de enfoque en 20 años", afirma Nettles.

Fármacos como el tamoxifeno, el fulvestrant o el anastrozol se recetan con frecuencia para los cánceres de mama sensibles a los estrógenos.

Pero con el tiempo, algunos cánceres de mama pueden desarrollar resistencia, a través de procesos inflamatorios identificados por el grupo de Nettles y otros en 2017, y a través de la expresión de genes de resistencia, incluido el EGFR.

Los compuestos desarrollados por Nettles y sus colegas actúan interfiriendo en la capacidad del estrógeno para activar su receptor celular de la forma tradicional, como se observa con la terapia hormonal tamoxifeno, pero también mediante un segundo mecanismo inhibidor.

Las pruebas en células demostraron una mayor eficacia en presencia de mecanismos de resistencia al fármaco, afirma Nettles.

Estrógenos y cáncer: Subiendo

Siete de cada diez cánceres de mama son sensibles a los estrógenos. La hormona favorece el crecimiento del cáncer al activar los receptores de la superficie celular, que responden un poco como el botón de subida de un ascensor.

Cuando se tocan, envían señales químicas al núcleo de la célula que hacen que los genes clave del crecimiento y la proliferación entren en acción.

Por eso los médicos tratan los cánceres sensibles a los estrógenos suprimiendo su producción o interfiriendo en la capacidad de los estrógenos para unirse a esos receptores.

Si la célula no puede recibir la señal, el estrógeno no activará el crecimiento del tumor. Sin embargo, suprimir toda la actividad de los estrógenos conlleva efectos secundarios relacionados con la menopausia, como la osteoporosis y los sofocos.

Dependiendo de la edad de la paciente con cáncer de mama, y de si es una mujer que ha pasado la menopausia, los médicos le recetarán un grupo de medicamentos denominados moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERMs), como el tamoxifeno, u otros llamados reguladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERDs), como el fulvestrant, explica Nettles.

A nivel molecular y estructural, estos fármacos interactúan con el bolsillo donde se unen los estrógenos y utilizan una cadena lateral única y cuidadosamente situada para bloquear la actividad promotora del crecimiento del receptor.

Los estudios estructurales impulsan el diseño

En colaboración con sus colegas de Scripps Research y de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, el equipo de Nettles diseñó el conjunto de compuestos para interferir en la unión de los estrógenos, mediante la distorsión del bolsillo de unión del receptor de estrógenos y la unión con dos cadenas laterales moleculares diferentes.

Sus estudios demostraron que los compuestos actuaban como reguladores a la baja del receptor de estrógenos o, al igual que el tamoxifeno, como moduladores selectivos del receptor de estrógenos.

Sus dos cadenas laterales diferentes pueden modificarse de diversas maneras para influir en la potencia y controlar los efectos secundarios, afirma Nettles.

El químico John Katzenellenbogen, PhD, construyó las moléculas en Illinois, mientras que en Florida, en Scripps Research, Tina Izard, PhD, supervisó los estudios de cristalografía de rayos X que revelaron la estructura de las moléculas, y Pat Griffin, PhD, supervisó los estudios de espectrometría de masas de hidrógeno-deuterio que permitieron estudiar el efecto de los compuestos sobre los receptores de estrógeno.

Esos estudios demostraron que los compuestos desestabilizaban o reposicionaban la forma del receptor, permitiendo un método diferente de unión directa.

Según un estudio reciente, un tercio de las mujeres con cáncer de mama en fase inicial tratadas con tamoxifeno desarrollaron resistencia al fármaco en un plazo de dos a cinco años. Los nuevos compuestos se necesitan con urgencia, afirma Nettles.

Los siguientes pasos son probar los compuestos en modelos de ratón de cáncer de mama y ajustar las moléculas para mejorar sus propiedades farmacológicas, como la permanencia en el torrente sanguíneo durante el tiempo adecuado. La mayoría de los fármacos en fase de investigación no superan los criterios de valoración antes de llegar a la clínica, pero Nettles es optimista sobre el camino que seguirán los compuestos.

"Tenemos la esperanza de que esto pueda ser un gran avance para el cáncer de mama resistente al tratamiento", afirma Nettles. "Con un nuevo mecanismo de acción, los compuestos hacen lo que cabría esperar de la combinación de dos fármacos diferentes, pero en una sola molécula".

Fuente: Instituto de Investigación Scripps