En los últimos años, los tratamientos del cáncer basados en el sistema inmunitario han alimentado las esperanzas de médicos y pacientes.

Los fármacos denominados inhibidores de los puntos de control inmunitarios han permitido salvar la vida a una lista cada vez mayor de personas con varios tipos de cáncer, como el melanoma, el cáncer de pulmón o el de vejiga, entre otros.

A pesar del entusiasmo que rodea a estos medicamentos, un punto de fricción frustrante ha sido la incapacidad de los médicos para predecir quién se beneficiará de ellos y quién no.

El 25 de agosto de 2021, un grupo de investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center informó en la revista Science Translational Medicine de que un patrón específico, o "firma", de marcadores en las células inmunitarias de la sangre es un probable biomarcador de respuesta a la inmunoterapia de puntos de control.

Dentro de esta firma inmunológica, una molécula, LAG-3, proporcionaba información clave para identificar a los pacientes con peores resultados.

Esta relación se descubrió en un grupo de pacientes con melanoma metastásico y se validó en un segundo grupo de pacientes con cáncer de vejiga metastásico, lo que sugiere que este posible biomarcador puede ser ampliamente aplicable a pacientes con diversos tipos de cáncer.

Según Margaret Callahan, investigadora del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer del MSK y médica-investigadora que dirigió el estudio, las grandes cohortes de pacientes, el sólido seguimiento clínico y el riguroso enfoque estadístico del estudio le hacen "entusiasmarse con la idea de que esta firma inmunológica nos dice algo importante sobre quién responde a la inmunoterapia y por qué".

Los hallazgos allanan el camino para la realización de ensayos clínicos prospectivos destinados a comprobar si la incorporación de este biomarcador en la atención a los pacientes puede mejorar los resultados de aquellos que tienen menos probabilidades de beneficiarse de las terapias existentes.

Para hacer sus descubrimientos, los investigadores tenían los datos de su lado.

Al ser uno de los primeros centros oncológicos del mundo en empezar a tratar a un gran número de pacientes con inmunoterapia, el MSK cuenta con una reserva de sangre almacenada de cientos de pacientes tratados a lo largo de los años, esfuerzos en los que fueron pioneros los investigadores del MSK Jedd Wolchok y Phil Wong, coautores del estudio.

Los investigadores de este estudio hicieron sus descubrimientos utilizando muestras de sangre previas al tratamiento recogidas de pacientes inscritos en siete ensayos clínicos diferentes abiertos en el MSK entre 2011 y 2017.

Para buscar pistas en la sangre, los investigadores utilizaron una técnica llamada citometría de flujo.

La citometría de flujo es una herramienta que analiza rápidamente los atributos de las células individuales a medida que pasan por un láser.

El objetivo de los investigadores era identificar los marcadores encontrados en las células inmunitarias de los pacientes que se correlacionaban con su respuesta a la inmunoterapia, principalmente a los fármacos dirigidos a PD-1 como nivolumab y pembrolizumab. Pero este no era un trabajo para globos oculares humanos ordinarios.

"Cuando se piensa en el hecho de que hay cientos de miles de células sanguíneas en una sola muestra de sangre del paciente, y que estamos mapeando la composición de casi 100 subconjuntos de células inmunes diferentes, es un verdadero desafío extraer información clínicamente relevante de manera efectiva", dice Ronglai Shen, un estadístico en el Departamento de Epidemiología y Bioestadística en el MSK que desarrolló algunas de las herramientas estadísticas utilizadas en el estudio. "Ahí es donde nosotros, como científicos de datos, pudimos ayudar al Dr. Callahan y a los demás médicos-investigadores del estudio. Fue una combinación perfecta de habilidades".

Las herramientas estadísticas que desarrollaron el Dr. Shen y su colega Katherine Panageas permitieron al equipo clasificar a los pacientes en tres firmas inmunológicas características, o inmunotipos, basadas en patrones únicos de marcadores sanguíneos.

El inmunotipo que saltó a la vista fue un grupo de pacientes que tenía altos niveles de una proteína llamada LAG-3 expresada en varios subconjuntos de células T.

El equipo descubrió que los pacientes con este inmunotipo LAG+ tenían un tiempo de supervivencia mucho más corto que los pacientes con un inmunotipo LAG-: En el caso de los pacientes con melanoma, la diferencia en la mediana de supervivencia era de más de cuatro años (22,2 meses frente a 75,8 meses) y la diferencia era estadísticamente significativa.

El LAG-3 (abreviatura de gen de activación de linfocitos 3) pertenece a una familia de moléculas denominadas puntos de control inmunitario.

Al igual que los puntos de control más conocidos, CTLA-4 y PD-1, LAG-3 tiene un efecto inhibidor de las respuestas inmunitarias, es decir, las frena.

En la actualidad se están desarrollando varios fármacos dirigidos a LAG-3, aunque definir quiénes pueden beneficiarse más de ellos ha sido todo un reto.

Cuando la Dra. Callahan y sus colegas iniciaron esta investigación, no tenían previsto centrarse en el LAG-3 específicamente. "Dejamos que los datos nos guiaran y el LAG-3 fue lo que resultó", afirma.

Uno de los puntos fuertes del estudio es el uso de un "conjunto de descubrimiento" y un "conjunto de validación".

Esto significa que los investigadores realizaron su análisis inicial en un conjunto de muestras de sangre de un gran grupo de pacientes, en este caso 188 pacientes con melanoma.

A continuación, se preguntaron si la firma inmunológica que habían identificado en el conjunto de descubrimiento podía predecir los resultados en un grupo de pacientes totalmente diferente: 94 personas con cáncer de vejiga.

Puede hacerlo, y bastante bien.

"Cuando examinamos nuestra cohorte de validación de pacientes con cáncer de vejiga que recibieron el bloqueo de puntos de control, los que tenían el inmunotipo LAG+ tenían una tasa de respuesta del 0%", dice el Dr. Callahan. "Cero. Ninguno de ellos respondió. Eso se compara con una tasa de respuesta del 49% entre las personas que tenían el inmunotipo LAG-".

Debido al gran conjunto de datos, los científicos también pudieron preguntar cómo se comparaba su inmunotipo LAG+ con otros biomarcadores de respuesta conocidos, en concreto, el estado de PD-L1 y la carga de mutaciones tumorales. Lo que descubrieron fue que el inmunotipo proporcionaba información nueva e independiente sobre los resultados de los pacientes, en lugar de limitarse a hacerse eco de estos otros biomarcadores.

Los biomarcadores son importantes en el cáncer por varias razones.

Pueden ayudar a los médicos y a los pacientes a seleccionar el mejor tratamiento y pueden permitirles evitar tratamientos innecesarios o que probablemente no funcionen.

"Los fármacos de inmunoterapia no están exentos de toxicidad potencial", afirma el Dr. Panageas. "Así que, si podemos evitarle a alguien los riesgos potenciales de un tratamiento porque sabemos que no es probable que responda, es un gran avance".

La segunda razón es el coste. Los fármacos de inmunoterapia son caros, por lo que es vital disponer de un medio que permita ajustar mejor los pacientes a los fármacos disponibles.

Además, dado que los investigadores identificaron este biomarcador utilizando muestras de sangre de los pacientes, se plantea la agradable perspectiva de que se pueda evaluar a los pacientes para este marcador mediante una simple extracción de sangre.

Otros biomarcadores que se utilizan actualmente se basan en el tejido tumoral que suele obtenerse mediante una biopsia.

"Si te dijera que puedes hacerte una simple extracción de sangre y en un par de días tener información para tomar una decisión sobre la terapia que vas a recibir, te diría que no hay nada mejor que eso", dice el Dr. Callahan. "Por supuesto, aún queda mucho trabajo por hacer antes de que estos hallazgos de la investigación puedan aplicarse a los pacientes en la clínica, pero estamos realmente entusiasmados con el potencial de aplicar estos hallazgos".

Una limitación del estudio es que es retrospectivo, lo que significa que los datos analizados proceden de muestras de sangre recogidas hace años y almacenadas en congeladores.

Para confirmar que los hallazgos tienen el potencial de beneficiar a los pacientes, los investigadores tendrán que probar su hipótesis en un estudio prospectivo, es decir, uno en el que los pacientes se inscriban en un ensayo clínico diseñado específicamente para probar la idea de que el uso de este inmunotipo en las decisiones de tratamiento puede mejorar los resultados de los pacientes.

"Lo que más me entusiasma es evaluar prospectivamente la idea de que no sólo podemos identificar a los pacientes a los que no les irán tan bien las terapias tradicionales, sino que también podemos dar a estos pacientes otros tratamientos que podrían ayudarles, basándonos en nuestro conocimiento de lo que hace el LAG-3 biológicamente", dice el Dr. Callahan.

Fuente: Memorial Sloan Kettering Cancer Center