El cáncer de páncreas, que afecta a unos 60.000 estadounidenses cada año, es una de las formas más mortíferas de cáncer. Tras el diagnóstico, menos del 10% de los pacientes sobreviven cinco años.

Aunque algunas quimioterapias son inicialmente eficaces, los tumores de páncreas suelen volverse resistentes a ellas. La enfermedad también ha resultado difícil de tratar con enfoques más nuevos, como la inmunoterapia. Sin embargo, un equipo de investigadores del MIT ha desarrollado una estrategia de inmunoterapia y ha demostrado que puede eliminar los tumores de páncreas en ratones.

Se espera que la nueva terapia, que consiste en una combinación de tres fármacos que ayudan a potenciar las defensas inmunitarias del propio organismo contra los tumores, entre en los ensayos clínicos a finales de este año.

"No tenemos muchas opciones buenas para tratar el cáncer de páncreas. Es una enfermedad devastadora desde el punto de vista clínico", afirma William Freed-Pastor, postgraduado en el Instituto Koch de Investigación Integral del Cáncer del MIT. "Si este enfoque diera lugar a respuestas duraderas en los pacientes, tendría un gran impacto en la vida de al menos un subconjunto de pacientes, pero tenemos que ver cómo funcionará realmente en los ensayos".

Freed-Pastor, que también es oncólogo médico del Instituto Oncológico Dana-Farber, es el autor principal del nuevo estudio, que aparece hoy en Cancer Cell. Tyler Jacks, catedrático de Biología David H. Koch y miembro del Instituto Koch, es el autor principal del trabajo.

Ataque inmunológico

El sistema inmunitario del cuerpo contiene células T que pueden reconocer y destruir las células que expresan proteínas cancerosas, pero la mayoría de los tumores crean un entorno altamente inmunosupresor que inhabilita estas células T, ayudando al tumor a sobrevivir.

La terapia de punto de control inmunitario (la forma más común de inmunoterapia que se utiliza actualmente en la clínica) funciona eliminando los frenos de estas células T, rejuveneciéndolas para que puedan destruir los tumores. Un tipo de fármaco de inmunoterapia que ha demostrado tener éxito en el tratamiento de muchos tipos de cáncer se dirige a las interacciones entre la PD-L1, una proteína vinculada al cáncer que desactiva las células T, y la PD-1, la proteína de las células T a la que se une la PD-L1. Los fármacos que bloquean la PD-L1 o la PD-1, también llamados inhibidores del punto de control, han sido aprobados para tratar cánceres como el melanoma y el cáncer de pulmón, pero tienen muy poco efecto en los tumores de páncreas.

Algunos investigadores habían planteado la hipótesis de que este fallo podría deberse a la posibilidad de que los tumores de páncreas no expresen tantas proteínas cancerígenas, conocidas como neoantígenos. Esto daría a las células T menos objetivos a los que atacar, de modo que incluso cuando las células T fueran estimuladas por inhibidores del punto de control, no serían capaces de identificar y destruir las células tumorales.

Sin embargo, algunos estudios recientes habían demostrado, y el nuevo estudio del MIT lo confirmó, que muchos tumores de páncreas expresan de hecho neoantígenos específicos del cáncer. Este hallazgo llevó a los investigadores a sospechar que tal vez un tipo de freno diferente, distinto del sistema PD-1/PD-L1, estaba incapacitando a las células T en los pacientes con cáncer de páncreas.

En un estudio en el que se utilizaron modelos de ratón de cáncer de páncreas, los investigadores descubrieron que, de hecho, la PD-L1 no se expresa en gran medida en las células de cáncer de páncreas. En cambio, la mayoría de las células de cáncer de páncreas expresan una proteína llamada CD155, que activa un receptor de las células T conocido como TIGIT.

Cuando TIGIT se activa, las células T entran en un estado conocido como "agotamiento de las células T", en el que son incapaces de atacar a las células tumorales pancreáticas. En un análisis de los tumores extirpados a pacientes con cáncer de páncreas, los investigadores observaron la expresión de TIGIT y el agotamiento de las células T en cerca del 60 por ciento de los pacientes, y también encontraron altos niveles de CD155 en las células tumorales de los pacientes.

"El eje CD155/TIGIT funciona de forma muy similar al eje PD-L1/PD-1, más establecido. TIGIT se expresa en las células T y sirve de freno a esas células T", afirma Freed-Pastor. "Cuando una célula T positiva para TIGIT se encuentra con cualquier célula que exprese altos niveles de CD155, puede esencialmente apagar esa célula T".

Combinación de fármacos

Los investigadores se propusieron entonces comprobar si podían utilizar estos conocimientos para rejuvenecer las células T agotadas y estimularlas para que atacaran a las células tumorales pancreáticas. Para ello, probaron una serie de combinaciones de fármacos experimentales que inhiben el PD-1 y el TIGIT, junto con otro tipo de fármaco denominado anticuerpo agonista del CD40.

Los anticuerpos agonistas CD40, algunos de los cuales están siendo evaluados clínicamente para tratar el cáncer de páncreas, son fármacos que activan las células T y las conducen hacia los tumores. En las pruebas realizadas en ratones, el equipo del MIT descubrió que los fármacos contra el PD-1 tenían poco efecto por sí solos, como se había demostrado anteriormente en el caso del cáncer de páncreas. También descubrieron que un anticuerpo agonista de CD40 combinado con un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de TIGIT era capaz de detener el crecimiento del tumor en algunos animales, pero no reducía sustancialmente los tumores.

Sin embargo, cuando combinaron anticuerpos agonistas de CD40 con un inhibidor de PD-1 y un inhibidor de TIGIT, descubrieron un efecto espectacular. Los tumores pancreáticos se redujeron en aproximadamente la mitad de los animales a los que se les administró este tratamiento, y en el 25% de los ratones los tumores desaparecieron por completo. Además, los tumores no volvieron a crecer después de suspender el tratamiento. "Obviamente, esto nos entusiasmó", afirma Freed-Pastor.

En colaboración con la Fundación Lustgarten para la Investigación del Cáncer de Páncreas, que ayudó a financiar este estudio, el equipo del MIT buscó a dos empresas farmacéuticas que, entre ambas, tienen en desarrollo un inhibidor de PD-1, un inhibidor de TIGIT y un anticuerpo agonista de CD40. Ninguno de estos fármacos ha sido aprobado aún por la FDA, pero cada uno de ellos ha alcanzado la fase 2 de los ensayos clínicos. Se espera que un ensayo clínico sobre la triple combinación comience a finales de este año.

"Este trabajo utiliza modelos de ratón altamente sofisticados y diseñados genéticamente para investigar los detalles de la supresión inmunitaria en el cáncer de páncreas, y los resultados han apuntado a posibles nuevas terapias para esta devastadora enfermedad", afirma Jacks. "Estamos presionando lo más rápido posible para probar estas terapias en pacientes y estamos agradecidos a la Fundación Lustgarten y a Stand Up to Cancer por su ayuda en el apoyo a la investigación".

Junto al ensayo clínico, el equipo del MIT tiene previsto analizar qué tipos de tumores de páncreas podrían responder mejor a esta combinación de fármacos. También están realizando más estudios en animales para ver si pueden aumentar la eficacia del tratamiento más allá del 50% que vieron en este estudio.

Referencia: Massachusetts Institute of Technology

Image: William Freed-Pastor