Un estudio del Ludwig Cancer Research ha descubierto que inducir eventos de inestabilidad cromosómica aleatoria (CIN) en ratones durante tan sólo una semana es suficiente para desencadenar patrones cromosómicos dañinos en las células que estimulan la formación de tumores.

"Demostramos que no se necesitan errores cromosómicos crónicos de por vida para producir la tumorigénesis con una frecuencia bastante respetable", afirmó Don Cleveland, miembro del Instituto Ludwig de Investigación del Cáncer de San Diego, que dirigió el estudio con Floris Foijer, de la Universidad de Groningen, en los Países Bajos.

"Una exposición muy transitoria sería probablemente suficiente para impulsar un aumento muy sustancial de la tumorigénesis".

El hallazgo, detallado esta semana en la revista Genes & Development, confirma una hipótesis de casi 120 años del biólogo alemán Theodor Boveri de que la aneuploidía -un número anormal de cromosomas- y la tumorigénesis están relacionadas.

"Boveri planteó la hipótesis de que habría combinaciones específicas de ganancias y pérdidas de cromosomas que podrían conducir al cáncer.

Ahora hemos comprobado que no sólo tenía razón, sino que incluso una breve ráfaga de inestabilidad cromosómica es suficiente para inducir estas combinaciones", afirma Ofer Shoshani, investigador postdoctoral en el laboratorio de Cleveland y primer autor del estudio.

En el estudio, Shoshani y sus colegas sobreexpresaron el gen polo-like kinase 4 (Plk4) en ratones.

Plk4 es un regulador maestro que controla el número de centrosomas presentes en una célula. Los centrosomas desempeñan un papel importante en la división celular al ayudar a separar los cromosomas replicados en dos células hijas.

Normalmente, hay dos centrosomas presentes en el interior de una célula durante la división, uno en cada polo de la misma.

"Sin embargo, cuando se sobreexpresa Plk4, se tienen más de dos, y esto conduce a una mala segregación cromosómica, por la que los cromosomas no se separan correctamente y las células hijas heredan un número desigual de cromosomas", explicó Shoshani.

Los científicos sobreexpresaron Plk4 en los ratones durante una, dos o cuatro semanas, y descubrieron que una semana era suficiente para provocar la formación de linfomas de células T agresivos. La secuenciación del genoma completo de los tumores de los ratones reveló una mayor recurrencia de un patrón cromosómico particular en las primeras etapas del proceso de formación del tumor.

Este "perfil aneuploide" implicaba la presencia triple de los cromosomas 4, 5, 14 y 15 (las células contienen normalmente sólo dos copias de cada cromosoma).

Los científicos saben desde hace tiempo que ciertos tipos de cáncer están asociados a ganancias cromosómicas específicas; por ejemplo, el cáncer de mama suele implicar una ganancia del cromosoma 1.

"Lo que nuestro trabajo demuestra potencialmente es que cuando se induce un pulso transitorio de inestabilidad cromosómica, se acelera la formación de ese perfil de aneuploidía recurrente", dijo Shoshani.

"Identificamos el perfil que se origina muy pronto en la formación del cáncer, ya sea en la formación de la célula que genera el tumor o muy cerca de ella".

Además, los investigadores descubrieron que los eventos CIN transitorios pueden impulsar la tumorigénesis independientemente de que el p53 -un importante gen supresor de tumores y el más comúnmente mutado en el cáncer humano- esté inactivado.

"Esto indica que las NIC transitorias potenciarán la tumorigénesis independientemente de que se tengan otros problemas genéticos que puedan predisponer al cáncer", dijo Cleveland.

Los hallazgos podrían ser especialmente relevantes para los pacientes con cáncer que se someten a una terapia anticancerosa, en particular los que se tratan con agentes quimioterapéuticos conocidos como aneugénicos, que actúan impulsando la inestabilidad cromosómica y la aneuploidía.

"Nuestro trabajo sugiere que los pacientes con cáncer que se someten a una terapia con fármacos aneugénicos podrían desarrollar cánceres secundarios en el futuro", afirma Shoshani. "Por supuesto, habría que seguir investigando esto, tanto en pacientes humanos como utilizando modelos experimentales en el laboratorio".

Fuente: Ludwig Institute for Cancer Research