Investigadores del Karolinska Institutet de Suecia publican en la revista Cancer Discovery nuevos hallazgos que muestran cómo la activación farmacológica de la proteína p53 potencia la respuesta inmunitaria contra los tumores.

Los resultados pueden ser importantes para el desarrollo de nuevas terapias combinadas que permitan a más pacientes con cáncer acceder a la inmunoterapia.

Dada su capacidad para reaccionar ante los daños en el ADN celular y el papel clave que se cree que desempeña en la prevención del crecimiento de los tumores, la proteína p53 ha sido apodada el "guardián del genoma".

La mitad de los tumores presentan mutaciones en el gen que codifica la proteína, y en muchos otros tumores, la p53 está desactivada por otra proteína, la MDM2.

Desde hace tiempo se sabe que p53 es capaz de silenciar ciertas secuencias de nuestro genoma denominadas retrovirus endógenos (es decir, elementos de ADN heredados evolutivamente de los virus), evitando así la inestabilidad del genoma.

Los investigadores demuestran ahora que la proteína también puede activar estas secuencias en las células cancerosas, dando lugar a una respuesta inmunitaria antitumoral.

"Este fue un descubrimiento sorprendente. Cuando bloqueamos el supresor MDM2, p53 activó los retrovirus endógenos, lo que indujo la respuesta antiviral y potenció la producción de interferones que activan el sistema inmunitario", afirma la investigadora principal, Galina Selivanova, profesora del Departamento de Microbiología, Biología Tumoral y Celular del Instituto Karolinska.

Los resultados se obtuvieron cuando los investigadores bloquearon MDM2 en modelos de ratón utilizando una sustancia codificada como ALRN-6924 de la empresa estadounidense Aileron Therapeutics.

El aumento de la respuesta al interferón también se observó en muestras tumorales de dos pacientes que participaban en los ensayos clínicos de la empresa ALRN-6924.

"Esto demuestra que hay sinergias que deben aprovecharse entre las sustancias que bloquean MDM2 y las inmunoterapias modernas", prosigue la profesora Selivanova. "Una combinación de éstas puede ser especialmente importante para los pacientes que no responden a la inmunoterapia".

La inmunoterapia, o inmuno-oncología, se describe como una revolución en el tratamiento moderno del cáncer por la forma en que activa el sistema inmunitario del organismo para combatir las células cancerosas. Sin embargo, no funciona con todos los pacientes, y la presencia de interferones podría ser un biomarcador para saber si la inmunoterapia será eficaz o no.

"Si podemos aumentar el nivel de interferones, podemos por tanto aumentar las posibilidades de que la inmunoterapia tenga éxito".

La profesora Selivanova es pionera en la investigación sobre cómo se puede reactivar el p53 mutado mediante moléculas especiales, una de las cuales, el APR-246, está siendo objeto de estudios clínicos con el nombre de Eprenetapopt en Aprea Therapeutics, empresa de la que es cofundadora.

"Ahora queremos examinar si Eprenetapopt produce el mismo impulso de interferón y puede tener el mismo potencial para aumentar el acceso a la inmunoterapia de los pacientes con formas graves de cáncer", afirma.

Fuente: Karolinska Institutet