Las inmunoterapias que combaten el cáncer han sido un avance que ha salvado la vida de muchos pacientes, pero el enfoque sólo funciona en unos pocos tipos de tumores malignos, lo que deja pocas opciones de tratamiento para la mayoría de los pacientes de cáncer con tumores sólidos.

Ahora, en dos artículos relacionados publicados en Science Translational Medicine, investigadores de la UCSF han demostrado cómo diseñar células inmunitarias inteligentes que son eficaces contra los tumores sólidos, lo que abre la puerta al tratamiento de una variedad de cánceres que durante mucho tiempo han sido intocables con inmunoterapias.

Mediante la "programación" de capacidades computacionales básicas en células inmunitarias diseñadas para atacar el cáncer, los investigadores han superado una serie de obstáculos importantes que han mantenido estas estrategias fuera de la clínica hasta ahora.

Los dos nuevos artículos muestran que las terapias "inteligentes" resultantes son más precisas, flexibles y completas que los enfoques anteriores, y los investigadores afirman que su enfoque podría estar listo para los ensayos clínicos en un futuro próximo.

En uno de los artículos, los equipos de investigación dirigidos por el doctor Wendell Lim, presidente y catedrático distinguido de farmacología celular y molecular Byers, y el doctor Hideho Okada, catedrático distinguido de cirugía neurológica Kathleen M. Plant, probaron el sistema en el glioblastoma, la forma más agresiva de cáncer cerebral que afecta a adultos y niños, y que los médicos aún no han podido tratar con éxito con inmunoterapias debido a la complejidad de los tumores.

El equipo demostró que el nuevo sistema, que utiliza un proceso de dos pasos para cazar las células cancerosas, podía eliminar por completo los tumores derivados de pacientes humanos del cerebro de los ratones sin los peligrosos efectos secundarios ni el alto riesgo de recidiva que se asocian actualmente al tratamiento de inmunoterapia en tumores sólidos.

En el segundo artículo, el doctor Kole Roybal, profesor adjunto de microbiología e inmunología, y el doctor Bin Liu, profesor de anestesia de la UCSF, dirigieron un estudio que muestra cómo los componentes de este sistema pueden cambiarse como las cabezas de un destornillador intercambiable para dirigirse a otros cánceres difíciles de tratar en otras partes del cuerpo.

El equipo también identificó un conjunto especialmente importante de "cabezas de destornillador" que podrían constituir poderosas herramientas contra los cánceres de ovario, pulmón y otros órganos, que en conjunto matan a decenas de miles de personas cada año.

Además, ambos trabajos abordan el problema del llamado "agotamiento de las células T", un problema de larga data en el que las células CAR-T tradicionales -las células inmunitarias reprogramadas que cazan a los intrusos y que están detrás de algunas de las inmunoterapias más prometedoras contra el cáncer- se agotan cuando participan en batallas prolongadas contra el cáncer.

Las nuevas células inteligentes se mantienen fuertes durante toda la lucha, conservando su energía al pasar a un modo de espera cuando no se enfrentan directamente al cáncer.

"Estos descubrimientos abordan todos los retos críticos que han obstaculizado el desarrollo de inmunoterapias para los pacientes que padecen estos cánceres", dijo Okada, que también es director del Centro de Inmunoterapia de Tumores Cerebrales de la UCSF.

"Esta ciencia está lista para avanzar hacia los ensayos clínicos".

Ampliación de las inmunoterapias a los cánceres cerebrales mortales

Los glioblastomas son un caso especialmente trágico en el que los pacientes no han podido beneficiarse hasta ahora de las células CAR-T. Cada año, más de 20.000 adultos en Estados Unidos son diagnosticados de glioblastoma u otros tipos de cáncer cerebral maligno, y con los tratamientos actuales, el pronóstico es sombrío.

"Es como una sentencia de muerte", dice Okada, y señala que los tumores cerebrales son también la principal causa de mortalidad y morbilidad relacionada con el cáncer en los niños. "El pronóstico de los tumores cerebrales malignos en los niños sigue siendo desolador".

Okada, experto en cánceres cerebrales, se asoció con Lim, que estaba desarrollando nuevas tecnologías de ingeniería celular, con la esperanza de cambiar esta situación.

Trabajos anteriores habían identificado una molécula que se encuentra con frecuencia en las células del glioblastoma, lo que dio a los investigadores la esperanza de que las células CAR-T pudieran dirigirse a esta molécula y acabar con el mortal cáncer. Aunque esta estrategia fue eficaz para eliminar algunas células de glioblastoma, no todas las células de glioblastoma presentan esta molécula.

Esto permitía que algunas células cancerosas evadieran la terapia CAR-T y que, finalmente, el cáncer volviera a aparecer.

Dirigirse a otras moléculas planteaba el problema contrario, pero igualmente peligroso.

Aunque algunas moléculas se encuentran en las células del glioblastoma, también se encuentran en tejidos sanos no cerebrales, como el hígado, el riñón, el esófago y los órganos genitales. Dirigirse a las células que presentan estas moléculas con CAR-T podría dañar el tejido sano y poner en peligro a los pacientes. Esta trampa deja a los médicos sin una diana molecular ideal, un problema generalizado que ha frustrado el uso de CAR-T en la mayoría de los tumores sólidos.

Los científicos idearon una solución a este problema empleando un sistema llamado synNotch, un detector molecular personalizable que el laboratorio de Lim ha estado perfeccionando durante varios años.

El sistema synNotch permite a los científicos programar las células CAR-T para que detecten moléculas específicas que se encuentran en la superficie de las células cancerosas, asegurando que las CAR-T ataquen sólo cuando encuentren las moléculas para las que están programadas.

Para eliminar los glioblastomas, el equipo adoptó un novedoso enfoque en dos fases.

El primer paso utiliza synNotch para dar a las CAR-T la capacidad de juzgar cuidadosamente si están en un tumor o en otras partes del cuerpo, mientras que un segundo conjunto de sensores synNotch asegura una respuesta fuerte y completa para matar el tumor.

Una vez que las células CAR-T confirman que están en el tumor, se activa el segundo conjunto de sensores, lo que permite que las CAR-T detecten y maten a las células del glioblastoma basándose en múltiples moléculas del tumor cerebral.

Este proceso de dos pasos permite una eliminación más completa del tumor y evita que las células tumorales acumulen mutaciones simples que les permitirían evadir los CAR-T.

Los experimentos descritos en el artículo demuestran que esta estrategia es eficaz. En ratones con glioblastomas derivados de pacientes humanos, los CAR-T de synNotch eliminaron los tumores que no fueron eliminados por las células T normales o los CAR-T tradicionales, sin que se produjeran efectos secundarios peligrosos.

"Llevamos tiempo diciendo que deberíamos pensar en estas células como si fueran ordenadores, lo suficientemente inteligentes como para integrar múltiples datos y tomar decisiones complejas", afirma Lim, que también dirige el Instituto de Diseño Celular de la UCSF. "Ahora estamos viendo que esto funciona en un modelo del mundo real de un cáncer muy mortal para adultos y niños".

SynNotch es un sistema flexible y potente para crear inmunoterapias más inteligentes

El segundo artículo demostró además la eficacia de este enfoque al identificar otras dianas moleculares para el sistema synNotch. Los investigadores buscaron en las bases de datos públicas sobre el cáncer moléculas presentes en las células tumorales que pudieran ser útiles en las terapias CAR-T contra enfermedades actualmente intratables.

Encontraron una molécula llamada ALPPL2 que es común a muchas formas de cáncer, incluido el mesotelioma provocado por el amianto, así como los tumores malignos de ovario, páncreas y testículos. Lo más importante es que la molécula rara vez se encuentra en el tejido sano.

En las pruebas realizadas con circuitos synNotch diseñados para detectar la ALPPL2, las células CAR-T fueron capaces de reconocer y eliminar con precisión las células del mesotelioma y del cáncer de ovario. "Podemos construir células que reconozcan el ALPPL2 y que luego regulen otros sensores contra antígenos tumorales más generales", dijo Roybal, también miembro fundador del Instituto de Diseño Celular.

"Se trata de un antígeno completamente viable y de grado clínico que podemos utilizar para construir terapias celulares para su uso en personas".

Un hallazgo sorprendente de ambos estudios es que las CAR-T synNotch mantuvieron niveles estables de actividad durante todo el proceso de eliminación del cáncer, eliminando el problema del agotamiento de las células T, que dificulta las terapias CAR-T tradicionales.

Los investigadores creen que el agotamiento se produce porque las CAR-T tradicionales están diseñadas para expresar continuamente un interruptor de apagado, lo que significa que siempre están encendidas y acaban agotando sus recursos, lo que conduce a una "célula que no está haciendo mucho de nada", dijo Roybal.

"Sorprendentemente, éste no fue el caso de nuestros sistemas synNotch", dijo. Los investigadores descubrieron que las células CAR-T synNotch permanecen en modo de espera hasta que identifican el cáncer, conservando su energía.

"Estos trabajos demuestran que hay una serie de razones por las que estas células T synNotch podrían ser mejores que la actual tecnología de células CAR-T de última generación".

Fuente: University of California