El nuevo estudio, llevado a cabo por el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, junto con el Gustave Roussy, un instituto del cáncer con sede cerca de París, ha descubierto que los inhibidores de la PARP también podrían aprovechar los puntos débiles de la reparación del ADN en pacientes cuyos cánceres tienen defectos en el gen PBRM1.

Las mutaciones en el gen PBRM1 se encuentran en aproximadamente la mitad de los casos de cáncer de riñón, que afectan a unas 6.000 personas al año en el Reino Unido, así como en el mesotelioma, un cáncer relacionado con la exposición al amianto, y en algunos cánceres de pulmón o de vías biliares.

Aunque los defectos del gen PBRM1 son frecuentes, actualmente no existen tratamientos dirigidos a ellos.

Los científicos investigaron si los tumores con debilidades en un sistema de reparación del ADN por defectos en PBRM1 podrían ser vulnerables al tratamiento con inhibidores de PARP, que se dirigen a un segundo sistema de reparación.

El equipo del Instituto de Investigación del Cáncer (ICR) y del Gustave Roussy descubrió que el tratamiento de células cancerosas con defectos en PBRM1 con inhibidores de PARP como rucaparib, olaparib o talazoparib en el laboratorio tenía un efecto "letal sintético", que provocaba la muerte de las células.

También descubrieron que el uso del inhibidor de PARP talazoparib en ratones con tumores renales que presentaban defectos genéticos en PBRM1 detenía el crecimiento del tumor.

Los resultados de este estudio, publicados en la revista Cancer Research, han impulsado el desarrollo de dos ensayos clínicos multicéntricos de fase II patrocinados por Gustave Roussy, en los que se estudia la combinación de un inhibidor de PARP con inmunoterapia en pacientes con una serie de cánceres con genes PBRM1 defectuosos, como los de riñón, pulmón, vejiga y vías biliares.

La investigación ha sido financiada por Cancer Research UK y varias organizaciones francesas, como el Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale y la Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC).

El estudio descubrió que las células que carecían de la proteína PBRM1 presentaban unos niveles de daño en el ADN superiores a los habituales, que empeoraban cuando las células eran tratadas con inhibidores de la PARP.

Tanto la proteína PARP como la PBRM1 participan en la reparación del ADN de las células cancerosas. Las células cancerosas pueden sobrevivir con sólo una de las proteínas PARP o PBRM1, pero morirán si se desactivan ambos sistemas de reparación del ADN, quedando incapacitadas para reparar adecuadamente su ADN.

Los investigadores también descubrieron que la presencia de PBRM1 influía en la respuesta inmunitaria contra el cáncer.

La exposición de las células cancerosas defectuosas de PBRM1 a los inhibidores de la PARP no sólo provocó daños adicionales en el ADN, sino que también activó la respuesta inmunitaria anticancerosa del organismo, contribuyendo así a la eliminación de las células cancerosas y abriendo potencialmente la posibilidad de mantener vivos a los pacientes con cáncer durante más tiempo.

Los científicos del ICR -un instituto de investigación y beneficencia- descubrieron cómo dirigir genéticamente el inhibidor de PARP olaparib, que se convirtió en el primer fármaco contra el cáncer dirigido a los fallos genéticos heredados cuando se aprobó para el tratamiento del cáncer de ovario con mutación BRCA en 2014.

Los investigadores esperan ahora que los inhibidores de la PARP también puedan dirigirse contra los fallos del gen PBRM1.

El codirector del estudio, el profesor Chris Lord, catedrático de Genómica del Cáncer en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, dijo:

"Los defectos en el gen PBRM1 son comunes en varios tipos de cáncer, incluida la mitad de los carcinomas de células renales claras, una forma común de cáncer de riñón. Nuestros hallazgos sugieren que los cánceres con genes PBRM1 defectuosos son sensibles a los inhibidores de PARP, fármacos que despojan al cáncer de sus defensas de ADN".

"Estos resultados son prometedores y nuestros colegas de París ya han iniciado ensayos en pacientes basados en este trabajo.

Tenemos la esperanza de que esto pueda convertirse en un nuevo enfoque genético para el tratamiento del cáncer, y podría ofrecer esperanza a los pacientes con varios tipos de cáncer, incluyendo una forma común de cáncer de riñón".

La codirectora del estudio, la doctora Sophie Postel-Vinay, del Gustave Roussy de París, dijo:

"Los defectos de PBRM1 se dan con frecuencia en varios tipos de cáncer y durante mucho tiempo se han ignorado porque no teníamos ninguna tecnología que nos permitiera buscarlos y diagnosticarlos en la práctica clínica, hasta hace poco.

Nuestros descubrimientos abren nuevas perspectivas para el tratamiento de estos cánceres, para los que actualmente existen pocas opciones terapéuticas".

"El hecho de que los inhibidores de PARP puedan activar también la respuesta inmunitaria es importante, ya que las inmunoterapias han aportado beneficios sin precedentes en pacientes con tipos de tumores en los que PBRM1 está frecuentemente mutado, como el cáncer de riñón o de pulmón.

Por lo tanto, esperamos que los dos ensayos clínicos que hemos desarrollado beneficien a los pacientes y aporten nuevas esperanzas a los pacientes con cánceres en los que PBRM1 es defectuoso".

El profesor Paul Workman, director ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer (ICR) de Londres, declaró:

"En el ICR, nuestros científicos están trabajando para identificar y desarrollar nuevos tratamientos más inteligentes y amables contra el cáncer, que atacan a los cánceres de formas totalmente nuevas, incluso despojando a los cánceres de sus defensas de ADN y evitando así que reparen el daño genético.

En la actualidad, no hay enfoques de medicina personalizada que se dirijan a los cánceres con defectos en el gen PBRM1 y necesitamos urgentemente nuevos tratamientos para las personas con estos cánceres.

Los resultados muestran el apasionante potencial de los fármacos inhibidores de PARP para ser activos en los tumores deficientes en PBRM1, incluido el cáncer de riñón, así como para aumentar la respuesta inmunitaria contra estos cánceres.

Es estupendo ver estudios como éste que tratan de convertir los descubrimientos científicos sobre la complejidad del cáncer en nuevos tratamientos innovadores con el potencial de beneficiar enormemente a los pacientes."

Neil Fairbrother, de 57 años, de Maidenhead, fue diagnosticado con carcinoma de células renales de células claras en 2017. Dijo:

"Me diagnosticaron el cáncer de forma inesperada. Había estado experimentando dolores de cabeza, pero se habían atribuido a un leve latigazo cervical, y de repente un día me puse enfermo y me llevaron al hospital en una ambulancia".

"Descubrieron que tenía un cáncer de riñón que se había extendido al cerebro.

Me operaron para extirparme el riñón y el tumor del cerebro y luego empecé a tomar una medicación específica que sigo tomando desde entonces.

Seguiré tomando esta medicación mientras funcione, y estoy encantada de saber que puede haber más opciones de tratamiento. Me da muchas esperanzas para el futuro, y me gustaría felicitar y dar las gracias al equipo implicado."

Fuente: The Institute of Cancer Research