Según investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH), el fármaco antidiabético fenformina podría tener una mayor actividad anticancerígena que su compuesto hermano, un hallazgo que podría tener importantes implicaciones para los ensayos clínicos actuales y futuros que investigan el potencial anticancerígeno de ambos agentes.

En un artículo de revisión publicado en la revista Trends in Cancer, el equipo presentó pruebas de que las inmunoterapias, como los inhibidores de puntos de control inmunitarios (que permiten a las células T atacar y eliminar las células cancerosas), en combinación con la fenformina, también podrían ser una forma prometedora de reutilizar este fármaco para diabéticos como agente anticanceroso.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó la metformina en 1995 y desde entonces se ha convertido en el medicamento más recetado para la diabetes en Estados Unidos.

La fenformina se recetó por primera vez para la diabetes de tipo 2 en la década de 1950, pero se retiró de su uso a finales de la década de 1970 debido al riesgo de acidosis láctica, una afección potencialmente peligrosa causada por la acumulación excesiva de ácido láctico en la sangre, que puede alterar el equilibrio del pH del organismo.

La metformina y la fenformina son miembros de una clase de fármacos antidiabéticos conocidos como biguanidas que se originaron a partir de compuestos de la lila francesa, una planta conocida por sus propiedades hipoglucemiantes desde la época medieval.

Los estudios preclínicos realizados en los últimos diez años por el MGH y otras entidades han demostrado que ambas formas de biguanidas poseen actividad antitumoral, lo que ha impulsado los esfuerzos para reutilizarlas en la prevención y el tratamiento del cáncer.

"Mientras que los resultados de varios estudios clínicos sobre la metformina en pacientes con cáncer han sido decepcionantes, las investigaciones de nuestro laboratorio y de otros sugieren que la fenformina puede tener un mayor potencial, especialmente en combinación con inmunoterapias", dice Bin Zheng, PhD, autor principal del estudio e investigador del Centro de Investigación de Biología Cutánea del MGH.

"Hemos comprobado, por ejemplo, que la fenformina, pero no la metformina, potencia la eficacia de los inhibidores de BRAF en la supresión de la proliferación de las células de melanoma con mutaciones en BRAF y el crecimiento tumoral impulsado por BRAF en modelos animales".

Las mutaciones de BRAF son cambios en el ADN celular que se encuentran en aproximadamente la mitad de los melanomas.

Tras años de investigación preclínica, el MGH se ha asociado con el Memorial Sloan Kettering Cancer Center para poner en marcha un ensayo clínico de fase 1 que evalúa la fenformina con una combinación de inhibidores (dabrafenib/trametinib) en pacientes con melanoma con mutación BRAF.

"Si se confirma la seguridad de la fenformina en este ensayo, podrían explorarse las combinaciones de fenformina con inmunoterapias dirigidas como los anti-PD-1 (anticuerpos contra la muerte celular programada 1, que estimulan la inmunidad antitumoral) para pacientes con diversos tipos de tumores sólidos", afirma Zheng.

Otro estudio retrospectivo ha mostrado una mejora de los resultados clínicos en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que recibieron inhibidores de puntos de control inmunitarios en combinación con metformina, en comparación con los inhibidores solos.

En cuanto a los mecanismos de acción que rigen la actividad antitumoral de las biguanidas, el equipo del MGH señaló que la microbiota intestinal (los billones de células, entre ellas bacterias, virus y hongos, que residen en el intestino y son vitales para la salud normal) podría desempeñar un papel clave.

Sugirieron que las biguanidas podrían afectar a la eficacia antitumoral de las terapias mediante la modulación de la microbiota intestinal, del mismo modo que la metformina puede reducir los niveles de glucosa en sangre de los pacientes con diabetes, en parte por su interacción con el microbioma.

"Los científicos han mostrado un enorme interés por las biguanidas como posibles agentes anticancerígenos, y creemos que nuestro trabajo ayudará a que el campo se centre en las vías más prometedoras, en particular la fenformina", afirma Zheng.

"La fenformina demuestra más potencial metabólico y farmacológico que la metformina, y su toxicidad, que podría ser un problema para ciertas personas con diabetes, es en realidad menor que la de algunas quimioterapias actuales".

Fuente: Massachusetts General Hospital