Investigadores del Monte Sinaí han identificado y validado conjuntos de genes asociados a la resistencia a la inmunoterapia en pacientes con cáncer urotelial metastásico de vejiga.

En un estudio publicado en Clinical Cancer Research, el equipo descubrió firmas genéticas que representan la inmunidad adaptativa y la inflamación pro-tumorigénica y que son responsables de la sensibilidad o la resistencia a los inhibidores del punto de control inmunitario, fármacos que ayudan al sistema inmunitario del organismo a reconocer y atacar las células cancerosas.

"Estos hallazgos nos permitieron identificar posibles biomarcadores en los pacientes que tienen menos probabilidades de responder favorablemente a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, así como nuevos enfoques terapéuticos combinados que podrían superar dicha resistencia en esos pacientes", afirma el autor principal, el doctor Matthew Galsky, profesor de Medicina (Hematología y Oncología Médica) de la Facultad de Medicina Icahn del Monte Sinaí.

Los resultados demostraron que el equilibrio entre la inmunidad adaptativa y la inflamación pro-tumoral en los microambientes tumorales individuales -reflejados por estas dos firmas genéticas- era el que mejor predecía la respuesta o la resistencia al bloqueo de los puntos de control inmunitarios.

A continuación, los investigadores identificaron células específicas del microentorno tumoral asociadas a la resistencia al bloqueo de los puntos de control inmunitarios, así como posibles objetivos para las terapias diseñadas para superar la resistencia.

Durante décadas, el tratamiento estándar del cáncer urotelial metastásico de vejiga ha sido la quimioterapia basada en el platino, aunque el panorama ha cambiado drásticamente en los últimos años con la llegada de los inhibidores de puntos de control inmunitarios PD-1 y PD-L1.

Sin embargo, este avance terapéutico ha tenido sus límites: sólo entre el 20 y el 25 por ciento de los pacientes con cáncer de vejiga responden al tratamiento, lo que ha desencadenado una intensa búsqueda de los mecanismos de resistencia por parte de los científicos biomédicos.

"Utilizando datos de secuenciación de ARN de dos ensayos clínicos, y datos de secuenciación de ARN de células individuales de una cohorte de tumores de vejiga, identificamos un subconjunto de genes y células inmunitarias asociados a la inmunidad adaptativa y a la mejora de los resultados de los inhibidores de puntos de control, y un subconjunto asociado a la inflamación pro-tumorigénica y a la resistencia al bloqueo de PD-1/PD-L1 en pacientes con cáncer urotelial", afirma el Dr. Galsky.

La investigación es una de las primeras en utilizar tanto la secuenciación del ARN masivo como el unicelular de los tumores de vejiga humanos para estudiar la resistencia a la inmunoterapia.

La secuenciación masiva examina la mezcla de genes expresados por cada célula individual dentro de un tumor, mientras que la secuenciación unicelular -una técnica cada vez más importante en la investigación del cáncer- se centra en la expresión de genes por cada célula individual, lo que proporciona un conocimiento sin precedentes de la complejidad y heterogeneidad de las células que componen los tumores.

Gracias a esta combinación de secuenciación de ARN, los investigadores descubrieron, por ejemplo, que el equilibrio entre la inmunidad adaptativa y la inflamación pro-tumoral dentro del microambiente tumoral puede determinar la resistencia a PD-1/PD-L1 en el cáncer urotelial.

La inmunidad adaptativa es la capacidad del organismo para reconocer y responder a invasores extraños específicos, mientras que la inflamación pro-tumorigénica es una respuesta contraproducente del sistema inmunitario que, en última instancia, puede alimentar el crecimiento y la progresión del cáncer.

"Si el microambiente tumoral se inclina más hacia la inmunidad adaptativa, hay más posibilidades de obtener resultados positivos con la inmunoterapia", explica el Dr. Galsky, que es Director Asociado de Investigación Traslacional y Codirector del Centro de Excelencia del Cáncer de Vejiga en el Instituto Oncológico Tisch.

"Por otro lado, si el microambiente tumoral se inclina hacia la inflamación pro-tumorigénica, entonces es poco probable que los inhibidores del punto de control PD-1/PD-L1 por sí solos tengan éxito, y pueden ser necesarios nuevos enfoques combinados."

Los investigadores del Monte Sinaí acuñaron el término "puntuación 2IR" para medir ese equilibrio.

A partir de su análisis exhaustivo del ARN, el equipo identificó no sólo posibles biomarcadores de resistencia al tratamiento, sino un subconjunto específico de glóbulos blancos conocido como células fagocíticas mieloides que está vinculado a la inflamación pro-tumoral y, por tanto, a la resistencia.

Como tales, sirven como objetivos potenciales para enfoques terapéuticos que combinan inmunoterapias como el bloqueo de PD-1/PD-L1 con fármacos diseñados para superar la resistencia conferida por las células mieloides.

Estas novedosas estrategias de combinación se están incorporando ahora a futuros ensayos clínicos.

"Nuestra investigación demuestra que un estado celular específico de las células mieloides subyacente a la inflamación pro-tumorigénica explica la resistencia al bloqueo de puntos de control inmunitarios en un porcentaje muy elevado de pacientes con cáncer de vejiga urotelial", afirma el Dr. Galsky.

"Se trata de un hallazgo importante que creemos que puede conducir a un mejor enfoque y dirección para desarrollar terapias combinadas eficaces, y no sólo para el cáncer de vejiga, sino también para otros tipos de tumores".

El estudio dirigido por el Monte Sinaí fue un esfuerzo de colaboración con Bristol-Myers Squibb y el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas.

Fuente: Mount Sinai