Según un nuevo estudio dirigido por investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, una tasa elevada de mutaciones genéticas dentro de un tumor, conocida como carga de mutaciones tumorales (TMB), sólo fue útil para predecir las respuestas clínicas a los inhibidores de puntos de control inmunitarios en un subconjunto de tipos de cáncer.

Los resultados, publicados en Annals of Oncology, sugieren que el estado de la TMB podría no utilizarse de forma fiable como biomarcador universal para predecir la respuesta a la inmunoterapia.

Mientras que el estado de la TMB era capaz de predecir con éxito la respuesta al bloqueo de puntos de control en ciertos tipos de cáncer, como el melanoma, el cáncer de pulmón y el de vejiga, no había ninguna asociación con la mejora de los resultados en otros, incluidos los cánceres de mama, próstata y cerebro.

"Este estudio representa el análisis más exhaustivo hasta la fecha de la TMB como biomarcador de la respuesta al bloqueo de puntos de control inmunitarios", afirmó el autor principal, el doctor Daniel J. McGrail, becario postdoctoral en Biología de Sistemas.

"Nuestros resultados no apoyan la aplicación del estado de TMB elevado como biomarcador universal de la respuesta a la inmunoterapia, lo que sugiere que se necesitan estudios adicionales específicos del tipo de tumor para aclarar cuál es la mejor manera de aplicar el estado de TMB en los tipos de cáncer en los que no parece estar asociado con los resultados."

Las mutaciones genéticas en un tumor conducen a la producción de proteínas mutantes, o neoantígenos, que pueden ser reconocidos como anormales por el sistema inmunitario.

De ello se deduce que un TMB elevado haría que los tumores fueran más inmunogénicos, razón por la cual el estado del TMB se ha convertido en un biomarcador candidato principal para predecir la respuesta a la inmunoterapia, explicó McGrail.

En junio de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. aprobó la terapia anti-PD-1 pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con cánceres avanzados y refractarios con un TMB elevado, según lo indicado por un nivel umbral de mutaciones definido.

La aprobación se basó en los resultados del estudio de fase II KEYNOTE-158, que halló una mejora de las respuestas globales en los pacientes con un TMB elevado.

Sin embargo, el ensayo no incluyó varios tipos de cáncer, como los de mama, próstata y cerebro, que no suelen responder al tratamiento de bloqueo de puntos de control inmunitarios.

"La aprobación por parte de la FDA de pembrolizumab para pacientes con una TMB elevada ofrece ciertamente una opción importante para muchos pacientes", dijo el autor principal, el doctor Shiaw-Yih Lin, profesor de Biología de Sistemas.

"Sin embargo, pensamos que era importante observar más de cerca el estado de la TMB en un grupo más amplio de tipos de cáncer y establecer enfoques para armonizar la TMB en varios ensayos para permitir a los médicos utilizar mejor la reciente aprobación de la FDA".

Los investigadores analizaron más de 10.000 tumores de 31 tipos de cáncer del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) para estudiar la relación entre el estado de la TMB y la inmunogenicidad del tumor, medida por la infiltración de células inmunitarias (células T CD8) en el tumor.

Identificaron dos clases de tumores: aquellos con y sin una fuerte correlación entre el estado de TMB y la infiltración de células T.

Los autores predijeron que el estado de la TMB no podría predecir la respuesta a la inmunoterapia por igual en estos dos grupos.

Lo evaluaron utilizando estudios previamente publicados y cohortes de pacientes del MD Anderson.

En el caso de los cánceres con una fuerte correlación entre el estado de la TMB y la infiltración de células T, los pacientes con una TMB alta tuvieron mejores resultados clínicos.

En todos los tipos de cáncer de esta categoría, los pacientes con un TMB alto tuvieron una tasa de respuesta global del 39,8% a los inhibidores de puntos de control, que fue significativamente mayor que la de aquellos con un TMB bajo.

Por el contrario, el estado del TMB no fue predictivo del resultado en la segunda clase de tumores. Dentro de esta categoría, los pacientes con un TMB alto tuvieron una tasa de respuesta global del 15,3%, que en realidad fue inferior a la tasa de respuesta de los pacientes con un TMB bajo.

"Aunque el estado de la TMB es útil para predecir la respuesta al bloqueo de los puntos de control inmunitarios en varios tipos de cáncer, esto no se puede generalizar en todos los tipos de cáncer", señaló McGrail.

"Para aquellos tipos de cáncer en los que una TMB elevada no parece aumentar la inmunogenicidad, se necesitan estudios prospectivos adicionales para determinar si el estado de la TMB puede ser un biomarcador clínico eficaz y en qué umbral".

Además, los investigadores descubrieron que la evaluación del estado de la TMB mediante la secuenciación de un panel específico de genes relacionados con el cáncer puede sobreestimar la TMB en comparación con la secuenciación del exoma completo, que ofrece un enfoque imparcial.

Mientras que la secuenciación del exoma completo no es factible en un entorno clínico, el umbral para definir el estado de TMB alto puede necesitar ser evaluado de una manera específica para el tipo de cáncer, explicó McGrail.

Los autores señalan que este estudio está limitado por los análisis retrospectivos realizados con distintos enfoques de secuenciación del ADN, así como por las variaciones en los inhibidores del punto de control inmunitario y los resultados clínicos notificados en las distintas cohortes incluidas.

Fuente: University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center