Las alteraciones genéticas del gen KRAS son algunas de las mutaciones más comunes en los pacientes con cáncer de pulmón, pero lamentablemente estos pacientes tienen pocas opciones de tratamiento eficaces.

Los fármacos dirigidos a la mutación G12C de KRAS han mostrado cierta actividad en el cáncer de pulmón; sin embargo, a menudo se activan vías de señalización alternativas que eluden el inhibidor de KRAS, lo que provoca resistencia a los fármacos.

En un nuevo artículo publicado en Clinical Cancer Research, los investigadores de Moffitt Cancer Center muestran que varios subtipos de células de cáncer de pulmón activan diferentes vías de señalización en respuesta al tratamiento con un inhibidor de KRASG12C.

Estos resultados pueden ayudar a identificar posibles enfoques terapéuticos combinados y a orientar las decisiones de tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón en el futuro.

La mutación G12C de KRAS se da en aproximadamente el 16% de los adenocarcinomas de pulmón.

Varios fármacos dirigidos a esta mutación específica están en fase de desarrollo clínico y han mostrado actividad en algunos pacientes con cáncer de pulmón, pero estos fármacos son menos eficaces en determinados pacientes.

En consecuencia, puede ser necesario un tratamiento combinado con otros agentes dirigidos para obtener un beneficio, pero no está claro qué estrategias de tratamiento combinado funcionarían mejor.

"Dada la diversidad de respuestas observadas tanto en los modelos preclínicos como en los pacientes humanos, es fundamental comprender cómo las células escapan a la inhibición dirigida, qué vías contribuyen a la resistencia y cómo predecir la utilización de las vías para el escape a fin de permitir la medicina de precisión en forma de terapia combinada", dijo el Dr. Eric Haura, director asociado del centro de Ciencias Clínicas de Moffitt.

El equipo de investigadores realizó una serie de estudios preclínicos utilizando una técnica llamada espectrometría de masas para determinar cómo responden las células al tratamiento con un inhibidor de KRASG12C y para caracterizar sus diferentes respuestas.

Trataron un panel de líneas celulares de cáncer de pulmón mutante en KRASG12C con el inhibidor de KRASG12C y descubrieron que cada línea celular mostraba una sensibilidad variada al fármaco, lo que se asociaba a diferentes patrones de señalización de proteínas tras el tratamiento.

Caracterizaron el panel de líneas celulares en un tipo de célula epitelial o mesenquimal.

Las células epiteliales son células especializadas que revisten órganos y vasos y tienen fuertes conexiones celulares entre ellas, mientras que las células mesenquimales son menos especializadas, están asociadas a los tejidos conectivos y suelen ser más móviles.

Se sabe que las células epiteliales y mesenquimales expresan proteínas particulares y actúan de determinadas maneras; sin embargo, pueden cambiar los patrones de expresión de las proteínas y asemejarse al tipo celular alternativo en determinadas condiciones.

Los investigadores descubrieron que la línea celular sensible al inhibidor de KRAS y que presentaba características epiteliales activaba las vías de señalización de HER2 y HER3 tras el tratamiento con el inhibidor de KRAS, y el tratamiento conjunto con un fármaco dirigido a estas proteínas provocaba una mayor muerte celular que cualquiera de los dos agentes por separado.

También demostraron que la activación de las proteínas descendentes SHP1, SOS1 e IRS1 contribuía a las respuestas tras el tratamiento con el inhibidor de KRASG12C en esta línea celular.

Tras evaluar las respuestas de señalización de las líneas celulares de cáncer de pulmón resistentes a los inhibidores de KRAS y moderadamente sensibles, que tienen características mesenquimales, descubrieron que la activación de las vías de señalización FGFR1 y AXL median la resistencia al tratamiento con inhibidores de KRAS en estas líneas celulares, respectivamente, y que el tratamiento conjunto con un inhibidor de FGFR o AXL sensibilizaba las células a la inhibición de KRAS.

Estos datos apoyan la idea de que la terapia ideal para los pacientes con cáncer de pulmón no puede ser un enfoque único.

Los investigadores esperan que sus resultados y su enfoque experimental puedan utilizarse para desarrollar enfoques de co-tratamiento dirigidos a los pacientes.

"Nuestros datos ponen de manifiesto la importancia del enfoque basado en la fosfoproteómica para identificar el reordenamiento adaptativo específico del tumor, que puede utilizarse para ayudar a la atención personalizada de los pacientes con mutaciones de KRASG12C", afirma Haura.

Fuente: H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute