El glioblastoma es uno de los cánceres más agresivos y devastadores.

Aunque es poco frecuente en comparación con otros cánceres, es el tipo más común de cáncer cerebral.

Incluso con una terapia intensiva, relativamente pocos pacientes sobreviven más de dos años tras el diagnóstico, y menos del 10% de los pacientes sobreviven más de cinco años.

A pesar de los amplios estudios centrados en las características genómicas del glioblastoma, se ha avanzado relativamente poco en la mejora del tratamiento de los pacientes con esta enfermedad mortal.

Ahora, un nuevo estudio dirigido por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis, el Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico, la Universidad Case Western Reserve y el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) ha revelado un mapa detallado de los genes, las proteínas, las células infiltradas y las vías de señalización que desempeñan un papel clave en el desarrollo del glioblastoma.

El estudio, realizado sobre 99 tumores de pacientes, es el mayor y más detallado esquema de este mortal tumor cerebral.

La investigación, publicada en la revista Cancer Cell, forma parte del Consorcio de Análisis Proteómico Clínico de Tumores (CPTAC) del NCI.

"Para mejorar las terapias contra este cáncer mortal, es importante comprender las células tumorales en sí mismas, pero no es suficiente", afirma el autor principal, el doctor Li Ding, profesor de medicina y de genética y director de biología computacional en la División de Oncología de la Universidad de Washington. "También debemos comprender las interacciones de las células tumorales con el entorno que las rodea, incluidas las células inmunitarias y los tejidos conectivos y los vasos sanguíneos. En nuestro estudio, realizamos análisis de alta resolución y profundidad en 99 tumores de glioblastoma. Aprovechando las nuevas tecnologías, como la proteómica, la metabolómica y la secuenciación de células individuales, este estudio supone una inmersión muy profunda en la biología del tumor de glioblastoma, que revela nuevas posibilidades terapéuticas".

El estudio identificó nuevas proteínas activadas -en particular PTPN11 y PLCG1- que sirven como centros de señalización que impulsan el crecimiento del tumor en algunos pacientes; reveló patrones de expresión génica implicados en un proceso llamado transición epitelial a mesenquimal que es común en la formación de tumores; identificó cuatro categorías diferentes por las que clasificar el glioblastoma, basándose en el número y los tipos de células inmunitarias presentes en los tumores; y determinó cómo una modificación proteica poco estudiada, la acetilación, puede explicar algunas diferencias funcionales entre los subtipos de glioblastoma.

"La acetilación cambia la forma de una proteína y a menudo da lugar a la apertura de complejos ADN-proteína para facilitar la expresión de los genes. Al añadir la acetilación de proteínas a nuestro estudio, pudimos completar el bucle desde las proteínas hasta los genes y la expresión génica, arrojando luz sobre importantes cambios reguladores en el glioblastoma", dijo la coautora principal Karin Rodland, PhD, científica jefe de investigación biomédica en el Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico.

"Las implicaciones más inmediatas de estos hallazgos son un mejor diseño de los ensayos clínicos", dijo el coautor Milan G. Chheda, MD, un profesor asistente de medicina que trata a los pacientes en el Centro de Cáncer Siteman en el Hospital Barnes-Jewish y la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington.

"En la mayoría de los ensayos clínicos, tomamos a todos los participantes y les damos el mismo tratamiento. No diseñamos los ensayos de la forma más precisa porque no hemos comprendido del todo las diferencias moleculares entre el tumor de cada paciente. Esto nos lleva a calificar de fracaso un tratamiento cuando en realidad puede estar ayudando a personas concretas".

El nuevo estudio demuestra que es probable que los tumores individuales respondan de forma diferente a las terapias dirigidas.

Por ejemplo, el panorama inmunológico de estos tumores varía mucho, encajando en cuatro categorías distintas.

Los tumores de tipo 1 contienen un elevado número de células inmunitarias llamadas macrófagos y unos pocos linfocitos T.

Los tumores de tipo 2 tienen un número moderado de macrófagos.

Los tumores de tipo 3 incluyen un elevado número de células T y unos pocos macrófagos. Y los tumores de tipo 4 son lo que Ding llama un desierto inmunitario, con pocas o ninguna célula inmunitaria de ningún tipo.

Por tanto, una inmunoterapia dirigida a los macrófagos, por ejemplo, podría funcionar bien en pacientes con tumores de tipo 1, pero no en absoluto en pacientes de tipo 4.

Además, un ensayo clínico que agrupe a todos los pacientes podría no mostrar que dicho fármaco funciona en absoluto, cuando se promedia entre todos los pacientes.

"Lo que resulta especialmente atractivo de este estudio es la agrupación del glioblastoma en cuatro grupos basados en subtipos inmunológicos que surgieron al combinar el análisis proteómico y genómico exhaustivo", dijo Henry Rodríguez, director de la Oficina de Investigación Proteómica Clínica del Cáncer del NCI. "Esto puede abrir la puerta a respuestas eficaces a las terapias inmunológicas".

El coautor, el doctor Albert H. Kim, profesor de cirugía neurológica en la Universidad de Washington y director del Centro de Tumores Cerebrales del Siteman, añadió: "Los ensayos clínicos de inmunoterapia en el glioblastoma han sido negativos hasta ahora. Y el hecho de que haya cuatro subgrupos inmunitarios diferentes puede ser una de las razones. No podemos tratar todos los tumores de glioblastoma como una sola enfermedad".

Un grupo dirigido por el coautor Tao Liu, del Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico, midió todas las proteínas de las muestras tumorales, así como dos modificaciones específicas, denominadas fosforilación y acetilación, que afectan a funciones biológicas como la señalización celular.

Al añadir estos datos al análisis genómico de los tumores se descubrió un pequeño subgrupo de glioblastomas que no encajaba claramente en ninguno de los subtipos genómicos típicos.

Estos tumores de subtipo mixto se asociaron con un mal resultado clínico, lo que proporcionó a los investigadores pistas sobre los factores que afectan a la agresividad de un tumor que no eran evidentes a partir de la información genética por sí sola.

"Estos patrones proporcionan información adicional para que los investigadores comprendan cómo los subtipos de glioblastoma que identificaron pueden variar en su función biológica", dijo Liu. "Este análisis multifacético proporciona un nivel de detalle sin precedentes, que está empezando a conectar los puntos que faltan en el glioblastoma".

Añadió Chheda: "Este trabajo es un ejemplo de los avances que pueden lograrse cuando existe una profunda colaboración entre muchos expertos de todo el país que el Instituto Nacional del Cáncer tiene la capacidad de reunir."

Los investigadores están llevando a cabo nuevos estudios para identificar los mejores fármacos a investigar en los pacientes con glioblastoma, en función del lugar que ocupan sus enfermedades en el nuevo mapa tumoral.

Fuente: Washington University School of Medicine

Imagen: Albert H. Kim