La obesidad se ha relacionado con el aumento del riesgo de más de una docena de tipos diferentes de cáncer, así como con un peor pronóstico y supervivencia.

A lo largo de los años, los científicos han identificado los procesos relacionados con la obesidad que impulsan el crecimiento de los tumores, como los cambios metabólicos y la inflamación crónica, pero sigue siendo difícil comprender en detalle la interacción entre la obesidad y el cáncer.

Ahora, en un estudio en ratones, los investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard han descubierto una nueva pieza de este rompecabezas, con sorprendentes implicaciones para la inmunoterapia del cáncer:

La obesidad permite que las células cancerosas superen a las células inmunes que matan tumores en una batalla por el combustible.

En un informe publicado en Cell el 9 de diciembre, el equipo de investigación muestra que una dieta alta en grasas reduce el número y la actividad antitumoral de las células T CD8, un tipo crítico de célula inmune, dentro de los tumores.

Esto ocurre porque las células cancerosas reprograman su metabolismo en respuesta al aumento de la disponibilidad de grasa para engullir mejor las moléculas de grasa ricas en energía, privando a las células T de combustible y acelerando el crecimiento de los tumores.

"Poner el mismo tumor en entornos obesos y no obesos revela que las células cancerosas reprograman su metabolismo en respuesta a una dieta alta en grasas", dijo Marcia Haigis, profesora de biología celular en el Instituto Blavatnik del HMS y coautora del estudio.

"Este hallazgo sugiere que una terapia que potencialmente funcionaría en un entorno podría no ser tan efectiva en otro, lo que necesita ser mejor comprendido dada la epidemia de obesidad en nuestra sociedad".

El equipo encontró que el bloqueo de esta reprogramación metabólica relacionada con la grasa redujo significativamente el volumen del tumor en ratones con dietas altas en grasa. Debido a que las células T CD8 son la principal arma utilizada por las inmunoterapias que activan el sistema inmunológico contra el cáncer, los resultados del estudio sugieren nuevas estrategias para mejorar dichas terapias.

"Las inmunoterapias contra el cáncer están teniendo un enorme impacto en la vida de los pacientes, pero no benefician a todos", dijo la coautora principal Arlene Sharpe, Profesora de Patología Comparada del HMS George Fabyan y presidenta del Departamento de Inmunología del Instituto Blavatnik.

"Ahora sabemos que hay un tira y afloja metabólico entre las células T y las células tumorales que cambia con la obesidad", dijo Sharpe.

"Nuestro estudio proporciona una hoja de ruta para explorar esta interacción, que puede ayudarnos a empezar a pensar en las inmunoterapias contra el cáncer y las terapias combinadas de nuevas maneras".

Haigis, Sharpe y sus colegas investigaron los efectos de la obesidad en modelos de ratón de diferentes tipos de cáncer, incluyendo el colorrectal, el de mama, el melanoma y el de pulmón.

Dirigido por los co-autores del estudio, Alison Ringel y Jefte Drijvers, el equipo dio a los ratones dietas normales o altas en grasa, esta última conducía a un aumento de peso corporal y otros cambios relacionados con la obesidad.

Luego observaron diferentes tipos de células y moléculas dentro y alrededor de los tumores, juntos llamados microambiente tumoral.

La paradoja de la grasa

Los investigadores descubrieron que los tumores crecían mucho más rápidamente en los animales con dietas altas en grasas en comparación con los que tenían dietas normales.

Pero esto sólo ocurrió en los tipos de cáncer que son inmunogénicos, que pueden contener un alto número de células inmunes, son más fácilmente reconocidos por el sistema inmunológico y es más probable que provoquen una respuesta inmunológica.

Los experimentos revelaron que las diferencias en el crecimiento de los tumores relacionadas con la dieta dependían específicamente de la actividad de las células T CD8, células inmunitarias que pueden atacar y matar a las células cancerosas.

La dieta no afectaba a la tasa de crecimiento del tumor si las células T CD8 se eliminaban experimentalmente en ratones.

Sorprendentemente, las dietas ricas en grasas redujeron la presencia de células T CD8 en el microambiente tumoral, pero no en otras partes del cuerpo.

Las que permanecían en el tumor eran menos robustas, se dividían más lentamente y tenían marcadores de actividad disminuida.

Pero cuando estas células fueron aisladas y cultivadas en un laboratorio, tuvieron una actividad normal, lo que sugiere que algo en el tumor afectó la función de estas células.

El equipo también se encontró con una aparente paradoja. En los animales obesos, el microambiente tumoral se vio privado de los principales ácidos grasos libres, una importante fuente de combustible celular, a pesar de que el resto del cuerpo estaba enriquecido en grasas, como se esperaba en la obesidad.

Estos indicios impulsaron a los investigadores a elaborar un atlas exhaustivo de los perfiles metabólicos de los diferentes tipos de células de los tumores en condiciones de dieta normal y alta en grasas.

Los análisis revelaron que las células cancerosas se adaptaron en respuesta a los cambios en la disponibilidad de grasa.

En una dieta rica en grasas, las células cancerosas fueron capaces de reprogramar su metabolismo para aumentar la absorción y utilización de la grasa, mientras que las células T CD8 no lo hicieron.

Esto acabó por reducir el microambiente tumoral de ciertos ácidos grasos, dejando a las células T hambrientas de este combustible esencial.

"El paradójico agotamiento de los ácidos grasos fue uno de los hallazgos más sorprendentes de este estudio. Realmente nos sorprendió y fue la plataforma de lanzamiento de nuestros análisis", dijo Ringel, un becario postdoctoral en el laboratorio de Haigis.

"Que la obesidad y el metabolismo de todo el cuerpo puede cambiar la forma en que las diferentes células de los tumores utilizan el combustible fue un descubrimiento emocionante, y nuestro atlas metabólico ahora nos permite diseccionar y comprender mejor estos procesos".

Caliente y frío

Mediante varios enfoques diferentes, incluidos los análisis de la expresión génica unicelular, los estudios de proteínas a gran escala y las imágenes de alta resolución, el equipo identificó numerosos cambios relacionados con la dieta en las vías metabólicas de las células cancerosas e inmunitarias en el microambiente tumoral.

De particular interés fue el PHD3, una proteína que en las células normales ha demostrado actuar como un freno en el metabolismo del exceso de grasa.

Las células cancerígenas en un ambiente obeso tenían una expresión significativamente menor de PHD3 en comparación con un ambiente normal.

Cuando los investigadores forzaron a las células tumorales a sobreexpresar el PHD, encontraron que esto disminuía la capacidad del tumor para absorber la grasa en los ratones obesos.

También restauró la disponibilidad de los ácidos grasos libres clave en el microambiente del tumor.

El aumento de la expresión de PHD3 revirtió en gran medida los efectos negativos de una dieta rica en grasas en la función de las células inmunes en los tumores.

Los tumores con PHD3 alto crecieron más lentamente en los ratones obesos en comparación con los tumores con PHD3 bajo.

Esto fue un resultado directo del aumento de la actividad de las células T CD8. En los ratones obesos que carecían de células T CD8, el crecimiento de los tumores no se vio afectado por las diferencias en la expresión del PHD3.

El equipo también analizó las bases de datos de tumores humanos y descubrió que la baja expresión de PHD3 se asociaba con tumores inmunológicos "fríos", definidos por un menor número de células inmunológicas.

Esta asociación sugería que el metabolismo de la grasa tumoral desempeña un papel en las enfermedades humanas y que la obesidad reduce la inmunidad antitumoral en múltiples tipos de cáncer, según los autores.

"Las células T CD8 son el foco central de muchas prometedoras terapias de precisión contra el cáncer, incluyendo vacunas y terapias celulares como la CAR-T", dijo Sharpe.

"Estos enfoques necesitan que las células T tengan suficiente energía para matar las células cancerosas, pero al mismo tiempo no queremos que los tumores tengan combustible para crecer".

Ahora tenemos datos sorprendentemente completos para estudiar esta dinámica y determinar los mecanismos que impiden a las células T funcionar como deberían".

En términos más generales, los resultados sirven de base para los esfuerzos por comprender mejor cómo la obesidad afecta al cáncer y el impacto del metabolismo del paciente en los resultados terapéuticos, dijeron los autores.

Aunque es demasiado pronto para saber si el PHD3 es el mejor objetivo terapéutico, los hallazgos abren la puerta a nuevas estrategias para combatir el cáncer a través de sus vulnerabilidades metabólicas, dijeron.

"Estamos interesados en identificar vías que podamos usar como objetivos potenciales para prevenir el crecimiento del cáncer y aumentar la función inmune antitumoral", dijo Haigis.

"Nuestro estudio proporciona un atlas metabólico de alta resolución para obtener información sobre la obesidad, la inmunidad tumoral y el cruce y la competencia entre las células inmunes y las tumorales". Es probable que haya muchos otros tipos de células involucradas y muchos más caminos a explorar".

Fuente:  HARVARD MEDICAL SCHOOL