Los científicos de Utah han descubierto nuevas funciones de una máquina celular clave que regula el empaquetamiento de genes y que está mutada en el 20% de los cánceres humanos.

El estudio fue publicado hoy en la revista Molecular Cell.

Los genes son segmentos de ADN celular, y el empaquetamiento de genes se llama cromatina.

Los genes están fuertemente empaquetados cuando no están activados y luego son desempaquetados por máquinas de remodelación de cromatina cuando los genes necesitan ser activados.

Las mutaciones en las máquinas reguladoras de la cromatina son un importante factor de cáncer y otras enfermedades humanas, ya que los reguladores mutantes de la cromatina se desempaquetan incorrectamente y expresan los genes, lo que interrumpe el crecimiento, la identidad y el desarrollo normal de las células.

Las máquinas de remodelación de la cromatina han sido un foco de atención durante mucho tiempo del Dr. Brad Cairns, autor principal del estudio, quien descubrió la primera máquina de remodelación de la cromatina en 1996.

Cairns es un científico del Instituto de Cáncer Huntsman (HCI) y profesor y presidente de ciencias oncológicas en la Universidad de Utah (U de U).

El Laboratorio de Cairns trabaja para entender cómo la cromatina impacta en la expresión de los genes en los humanos y otros organismos y proporciona instrucciones para el crecimiento, identidad y desarrollo de las células. Un aspecto importante de este trabajo es comprender mejor el papel de la cromatina en el cáncer y otras enfermedades.

El principal componente de la cromatina son los nucleosomas, que son similares a las cuentas en las que el ADN está envuelto como una cuerda, lo que explica por qué los cromosomas parecen cuentas en una cuerda bajo un poderoso microscopio.

Cairns y sus colegas querían saber cómo se mueven estas cuentas o se quitan del ADN para desempaquetar y exponer los genes.

Trabajos anteriores mostraron que las máquinas de remodelación de cromatina tienen un componente motor que impulsa la máquina a lo largo del ADN, interrumpiendo las cuentas del nucleosoma.

El combustible para el motor celular se llama ATP, una sustancia química producida en las células.

Cuando se regula adecuadamente, el motor asegura que los genes correctos se desempacan correctamente.

Sin embargo, cuando el motor está mal regulado, los genes equivocados se desempacan... y se produce cáncer o un desarrollo inadecuado.

El equipo de Cairns quería entender cómo se regula el motor de la máquina. "Estas son realmente máquinas: contienen un 'pedal de gas' y un 'embrague' que juntos controlan si el motor mueve la máquina a lo largo del ADN y cómo lo hace. Este nuevo documento muestra que el pedal del acelerador y el embrague se asientan justo sobre el motor, y las mutaciones cancerígenas se localizan en el propio embrague y pedal del acelerador, haciendo que el motor sea hiperactivo y desacoplando los genes cuando no debería."

El trabajo revela cómo los factores de la célula pueden activar la máquina para hacer su trabajo en el lugar y el momento adecuados.

Cairns y sus colegas utilizaron datos sobre mutaciones en tumores humanos de la base de datos de cáncer COSMIC, la mayor base de datos de genómica del cáncer del mundo, para estudiar la máquina remodeladora de cromatina humana llamada BAF/PBAF. BAF/PBAF está mutado en el 20% de todos los tumores humanos, incluyendo el cáncer de páncreas, el cáncer gástrico y el melanoma.

Estudiaron estas mutaciones humanas usando la levadura como sistema modelo.

Este análisis reveló un centro estructural que le dice al motor cuándo debe conectarse (el embrague) y a qué velocidad debe correr a lo largo del ADN (el pedal del acelerador), mover los nucleosomas y abrir los genes para su activación. En particular, el equipo encontró una serie de mutaciones cancerígenas en un área del eje que regula la actividad motora y por lo tanto asegura el movimiento o la eliminación adecuada de los nucleosomas y la correcta expresión de los genes.

Estas mutaciones en el centro regulador del motor crearon un motor hiperactivo y desregulado que abre incorrectamente la cromatina.

Los hallazgos del equipo arrojan luz sobre un comportamiento regulador clave de las células sanas y explican cómo un conjunto de mutaciones cancerígenas promueven el cáncer.

Fuente e imagen: Huntsman Cancer Institute