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Las células del cáncer de ovario cooperan para hacer metástasis

20 Nov 2020
Las células del cáncer de ovario cooperan para hacer metástasis

De un vistazo:

- En un estudio en ratones, los investigadores identifican un mecanismo previamente desconocido que alimenta la propagación del cáncer.
- Los análisis señalan una interacción cooperativa específica entre las células cancerosas que permite la formación de metástasis tumorales.
- Los hallazgos arrojan luz sobre los mecanismos que permiten que los tumores invadan órganos distantes.
- Los resultados pueden servir de base para el diseño de futuros enfoques para prevenir potencialmente la propagación de los tumores.
Un determinado tumor está compuesto por una multitud de tipos de células que pueden tener un aspecto o un comportamiento diferente al de sus vecinos.

Un nuevo conjunto de investigaciones sugiere que estas diferencias pueden influir en la progresión de la enfermedad o en la forma en que un tumor responde a los medicamentos.

Ahora, un nuevo estudio realizado por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard muestra que esa diversidad celular también puede desempeñar un papel fundamental en la capacidad de un cáncer para invadir lugares distantes en todo el cuerpo, un proceso conocido como metástasis.

La investigación, realizada en ratones y publicada en Nature Communications, identifica una interacción transitoria y cooperativa entre las células de cáncer de ovario que permite que las células tumorales no metastásicas hagan metástasis.

El equipo aisló subpoblaciones de células de tumores ováricos humanos y descubrió que ninguna tenía la capacidad de formar tumores metastásicos por sí misma.

Pero cuando ciertas subpoblaciones se mezclaron, una interacción bioquímica cooperativa entre las células actuó como un interruptor que desencadenó la metástasis.

Los hallazgos arrojan luz sobre un novedoso mecanismo que impulsa la propagación de los tumores y abre nuevas vías de estudio para prevenir o diseñar tratamientos dirigidos contra una de las características más mortíferas del cáncer.

"El cruce de células que de otra manera serían inocuas dentro de un tumor puede desempeñar un papel clave en la determinación de la capacidad de metástasis de un cáncer", dijo el autor principal del estudio Joan Brugge, el Profesor de Biología Celular Louise Foote Pfeiffer del Instituto Blavatnik en el HMS.

"Este mecanismo debe ser considerado en los esfuerzos para identificar objetivos terapéuticos relevantes para el desafío extremadamente difícil de bloquear la metástasis", dijo Brugge, quien también es co-director del Centro Ludwig de Harvard.

A medida que los científicos trabajan para comprender mejor el papel de la diversidad celular dentro de los tumores, la evidencia ha insinuado que las células pueden cooperar para aumentar las tasas de crecimiento y propagación.

Sin embargo, los detalles de cómo ocurre esto, hasta ahora no han quedado claros.

Para investigar, Brujas y sus colegas, dirigidos por la primera autora Suha Naffar-Abu Amara, becaria de investigación del HMS en biología celular, estudiaron las características de las subpoblaciones de células cancerígenas individuales y mixtas tomadas del mismo tumor.

Se centraron en una línea celular derivada del cáncer de ovario humano, que se sabía que formaba tumores metastásicos cuando se trasplantaba a ratones.

El equipo aisló numerosas células individuales y expandió cada célula en una población de clones idénticos.

Basándose en las diferencias en la forma y el crecimiento de las células, seleccionaron 11 de estas poblaciones para su estudio.

Cuando el equipo inyectó una mezcla de las 11 poblaciones clónicas en el abdomen de los ratones, observó un crecimiento robusto y la formación de tumores sólidos metastásicos en diferentes órganos, como era de esperar.

Sin embargo, cuando se inyectó cada población individualmente, sólo un clon, llamado CL31, mostró un crecimiento significativo.

El resto se estancó, disminuyó en número o murió por completo.

Sorprendentemente, ninguno de los clones, incluyendo el CL31, fue capaz de formar tumores sólidos metastásicos por sí mismo.

"Todos los clones excepto uno murieron cuando se les inyectó individualmente, y la única manera de obtener metástasis era mezclar las poblaciones juntas", dijo Brujas. "No teníamos ni idea de que observaríamos lo que hacíamos, y este fue el fenómeno que nos llevó durante años a comprender mejor".

Para identificar cómo las células cancerosas mezcladas conducían a la propagación del tumor mientras que las subpoblaciones individuales no lo hacían, el equipo etiquetó cada clon con un código de barras de ADN único y observó la composición de los tumores metastásicos.

Inicialmente, los 11 clones estaban presentes en aproximadamente el mismo número después del trasplante al ratón.

Pero después de unas pocas semanas, más del 80 por ciento de las células eran clones de CL31.

Para la semana 10, se habían formado tumores metastásicos que estaban casi totalmente compuestos de CL31.

Este hallazgo, junto con experimentos adicionales, proporcionó una fuerte evidencia de que las interacciones entre las poblaciones de clones estaban de alguna manera permitiendo que las células de CL31 se convirtieran en metástasis.

Los análisis genéticos revelaron que las células de CL31 poseían exclusivamente niveles amplificados del gen ERBB2, que codifica un factor de crecimiento llamado HER2 que ha sido implicado en ciertos tipos de cáncer de mama.

En particular, cuando el tumor original fue analizado genéticamente en masa, los investigadores vieron pequeñas poblaciones de células con el ERBB2 amplificado, lo que confirmó que el enfoque de clonación de una sola célula identificó con éxito células raras del tumor original.

Buscando los factores que activan el ERBB2 en las células del CL31, los investigadores se centraron en una proteína de señalización llamada amphiregulin, que se encuentra en cantidades elevadas en los cánceres de ovario avanzados y se ha asociado con un mal pronóstico.

El equipo identificó una población clonal específica que expresa altos niveles de amphiregulin.

Cuando se inyectaba junto con la CL31, la mezcla de estas dos subpoblaciones celulares era suficiente para causar metástasis.

Esta interacción cooperativa que involucra a la Afiregulina ayudó a que el CL31 invadiera y colonizara otros órganos.

Pero este trabajo en equipo era sólo temporal, ya que el CL31 pronto superó a su compañero.

Después de unas pocas semanas, sólo quedaban células de CL31 en los tumores.

Experimentos posteriores revelaron que la exposición a la Afiregulina durante sólo una breve ventana de tiempo después de la inyección del CL31 es suficiente para actuar como un interruptor que permite al CL31 formar tumores metastásicos.

"Identificar el mecanismo molecular subyacente a la cooperación clonal fue un reto", dijo Naffar-Abu Amara. "Muchas hipótesis de trabajo surgieron y murieron, pero eventualmente las piezas del rompecabezas comenzaron a caer en su lugar. Observar cómo se alinean los bloques de construcción fue una fase muy emocionante y satisfactoria de nuestra investigación".

La identificación de este mecanismo previamente desconocido que impulsa la metástasis abre ahora nuevas líneas de estudio para entender mejor el proceso y encontrar nuevos enfoques para controlarlo, dijeron los autores.

El equipo llevó a cabo experimentos que mostraron que el bloqueo de la capacidad de las células del CL31 para reconocer la anfirregulina podría interferir con la formación de tumores sólidos metastásicos.

Sin embargo, hay que responder a un sinfín de preguntas antes de considerar cualquier aplicación clínica potencial, según Brugge y sus colegas.

Los hallazgos del estudio se basaron en modelos de células y ratones, y se requiere una investigación adicional para confirmar si el mecanismo es similar en los humanos.

A diferencia de la mayoría de los otros cánceres, las células de cáncer de ovario crecen y se propagan en el líquido de la cavidad abdominal, formando tumores sólidos metastásicos en las superficies de sitios como el diafragma y el páncreas.

Es necesario realizar más estudios para revelar si mecanismos similares desempeñan un papel en los cánceres que se propagan a través de la sangre o los sistemas linfáticos.

Según los autores, los resultados también sirven de base a los esfuerzos por comprender mejor los comportamientos e interacciones de los diferentes tipos de células dentro de los tumores.

Esta dinámica está cada vez más implicada como causa en la impredecible sensibilidad a los medicamentos, la resistencia a los mismos y propiedades como la metástasis.

La metástasis del cáncer de ovario ofrece, por lo tanto, un modelo intrigante para estudiar la dinámica evolutiva de la cooperación entre las células cancerosas, escribieron los autores.

Además, el estudio destaca la importancia de los modelos animales en el estudio del cáncer.

Por lo general, la investigación de las metástasis implica comparaciones entre el tumor primario y un tumor metastásico, que puede omitir información sobre las interacciones en el tiempo.

"Debido a que esta interacción era transitoria, los enfoques estándar para comparar los tumores primarios y los metastásicos no son factibles", dijo Brujas. "Estaríamos ciegos a este tipo de mecanismo sin emplear modelos animales y poblaciones clonales individuales de células".

Fuente: Harvard Medical School