En un análisis exhaustivo de los pacientes con cáncer que tuvieron respuestas excepcionales a la terapia, los investigadores han identificado cambios moleculares en los tumores de los pacientes que pueden explicar algunas de las respuestas excepcionales.

Los resultados demuestran que las caracterizaciones genómicas del cáncer pueden descubrir alteraciones genéticas que pueden contribuir a respuestas inesperadas y duraderas al tratamiento, según los investigadores.

Los resultados aparecieron en Cancer Cell. Los investigadores del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud, realizaron el estudio en colaboración con investigadores de otras instituciones, incluidos los Centros de Cáncer designados por el NCI.

"La mayoría de los pacientes de este estudio tenían cánceres metastásicos que son típicamente difíciles de tratar, sin embargo, algunas de las respuestas de los pacientes duraron muchos años", dijo el Dr. Louis Staudt, director del Centro de Genómica del Cáncer del NCI, quien codirigió el estudio.

"Los investigadores y los médicos que tratan a estos pacientes han tenido por mucho tiempo curiosidad por los mecanismos que subyacen a estas raras respuestas al tratamiento. Usando las modernas herramientas genómicas, ahora podemos empezar a resolver estos fascinantes rompecabezas."

"Como investigadores clínicos, tenemos mucho que aprender de estos pacientes, y ellos tienen mucho que enseñarnos", dijo el Dr. Percy Ivy, de la División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer del NCI, quien co-dirigió la investigación.

"El conocimiento obtenido del estudio de los respondedores excepcionales puede ayudar a informar cómo cuidamos a los pacientes en el futuro y nos ayudará a acercarnos al objetivo de la oncología de precisión".

El estudio retrospectivo, que ahora está cerrado a la acumulación, incluyó historias médicas detalladas y muestras de tumores de 111 pacientes con varios tipos de cáncer que habían recibido tratamientos estándar, como la quimioterapia.

Los pacientes habían sido identificados por la Iniciativa de Respuestas Excepcionales del NCI, un proyecto nacional puesto en marcha en 2014 para explorar la viabilidad de reunir y analizar los datos y bioespecimenes necesarios para comprender mejor la base biológica de las respuestas excepcionales en el cáncer.

En 26 de los 111 pacientes (24%), los investigadores pudieron identificar las características moleculares que podrían explicar las respuestas excepcionales al tratamiento, como la coocurrencia de múltiples cambios genéticos poco frecuentes en el genoma del tumor o la infiltración del tumor en ciertos tipos de células inmunitarias.

En el estudio se definió a un respondedor excepcional como alguien que tenía una respuesta parcial o completa a un tratamiento que sería eficaz en menos del 10% de los pacientes similares. La duración de una respuesta excepcional es aquella que dura por lo menos tres veces más que el tiempo de respuesta medio.

Para analizar el tejido tumoral (y el tejido normal, cuando estaba disponible) de los pacientes del estudio, los investigadores utilizaron múltiples enfoques genómicos -incluyendo el análisis de las mutaciones del ADN, los niveles de expresión del ARN, las alteraciones del número de copias del ADN y la metilación del ADN- así como el análisis de las células inmunes en el microambiente tumoral.

Los mecanismos que subyacen a las respuestas excepcionales en el estudio encajan en varias categorías amplias, incluida la capacidad del cuerpo para reparar los daños del ADN y la respuesta del sistema inmunológico a los tumores.

En otra categoría se describieron combinaciones poco frecuentes de alteraciones genómicas que provocaron la muerte de células tumorales durante el tratamiento, concepto que se conoce como letalidad sintética.

Por ejemplo, los investigadores identificaron mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 en dos pacientes con cánceres que raramente implican alteraciones en estos genes, que ayudan a reparar el ADN.

Pero en estos pacientes, sugirieron los investigadores, las mutaciones pueden haber perjudicado la capacidad del tumor para reparar el ADN dañado, aumentando así la eficacia de tratamientos como la quimioterapia con base en el platino que perjudica el ADN.

"Nuestros hallazgos demuestran la importancia de analizar los tumores de los pacientes en busca de alteraciones que puedan apuntar a los tratamientos disponibles", dijo el Dr. Staudt. "Es necesario un cambio hacia el diagnóstico molecular del cáncer que proporcione información que no se puede obtener mirando los tumores a través de un microscopio".

El estudio también se suma al creciente conjunto de pruebas que destacan la capacidad del sistema inmunológico para "hacer efecto" y ayudar a erradicar los tumores.

En algunos pacientes del estudio, el aumento de los niveles de linfocitos B, un tipo de célula inmune, en los tumores se asoció con respuestas excepcionales.

Los resultados e hipótesis desarrollados durante este análisis retrospectivo tendrán que ser confirmados por estudios más amplios, según los investigadores.

Pero si se confirman, los hallazgos podrían proporcionar potencialmente pistas para los investigadores que intentan desarrollar tratamientos que exploten las vulnerabilidades de las células tumorales como las que se encuentran en algunos respondedores excepcionales, señalaron.

Por ejemplo, en dos pacientes tratados con el fármaco dañino para el ADN temozolomida, los investigadores identificaron dos vías de reparación del ADN que debían ser inactivadas simultáneamente para lograr una respuesta excepcional.

Este hallazgo apoya el desarrollo de medicamentos que bloquean estos mecanismos de reparación del ADN, que podrían mejorar en general las respuestas de los pacientes con cáncer a la temozolomida.

"Este estudio de prueba de concepto demuestra que el análisis de los tumores de respondedores excepcionales no sólo es posible sino necesario para aprender todo lo que podamos de estos pacientes", dijo la Dra. Ivy.

"Estamos inmensamente agradecidos a los muchos y generosos pacientes que participaron en este estudio, a pesar de que no tenían nada que ganar personalmente al hacerlo, y a nuestros muchos colaboradores en todo el país, sin los cuales este trabajo no habría sido posible".

Desde que comenzó la Iniciativa de Respuesta Excepcional, los investigadores han revisado los historiales médicos de más de 500 pacientes que habían sido recomendados a la iniciativa por un médico.

La quimioterapia es uno de los tratamientos más utilizados para el cáncer, y la gran mayoría de los pacientes considerados para su inclusión en la iniciativa tuvieron respuestas excepcionales a los agentes quimioterapéuticos.

Para la mayoría de los pacientes en el análisis, se necesitaban múltiples enfoques genómicos para caracterizar las muestras de tumores.

Centrarse únicamente en las mutaciones del ADN no habría proporcionado las pistas que los investigadores necesitaban para desarrollar hipótesis sobre los fundamentos biológicos de las respuestas, dijeron los investigadores.

Se necesitan más investigaciones y enfoques analíticos adicionales para describir los fundamentos moleculares de los casos no resueltos de los respondedores no excepcionales, señalaron.

Para fomentar la participación en este esfuerzo de los investigadores de todo el mundo, el equipo del NCI y sus colegas han puesto a disposición del público los resultados de sus perfiles moleculares y la información clínica en el NCI Genomic Data Commons.

Fuente: NIH/National Cancer Institute