Cuando un paciente con cáncer recibe la devastadora noticia de que su enfermedad se ha extendido, o ha hecho metástasis, a una nueva parte de su cuerpo, lo más frecuente es que se haya desplazado a sus pulmones.

Los vasos sanguíneos ramificados que permiten que el oxígeno se difunda desde los sacos de aire de los pulmones hacia los glóbulos rojos son tan diminutos que una célula cancerígena pícara que circula por el torrente sanguíneo puede atascarse fácilmente allí y fijarse en el lugar, para finalmente crecer hasta convertirse en un tumor secundario.

Una vez establecidos, los tumores metastásicos desencadenan una campaña de señales químicas que frustran las defensas del cuerpo, obstaculizando los esfuerzos para inducir una respuesta inmunológica.

No hay tratamientos aprobados para la metástasis pulmonar, que es la principal causa de muerte por enfermedad metastásica.

Ese sombrío pronóstico puede ser pronto menos sombrío gracias a una nueva técnica desarrollada por investigadores del Instituto Wyss de Harvard para la Ingeniería de Inspiración Biológica y la Escuela John A. Paulson de Ingeniería y Ciencias Aplicadas (SEAS).

En lugar de ver la metástasis pulmonar como una desafortunada consecuencia de un tumor primario en otro lugar, el equipo se centró en el tratamiento de la metástasis en sí misma mediante la entrega de sustancias químicas que atraen a las células inmunes en los cánceres de pulmón a través de los glóbulos rojos.

Este enfoque no sólo detuvo el crecimiento del tumor pulmonar en ratones con cáncer de mama metastásico, sino que también actuó como una vacuna y protegió a los animales contra futuras reincidencias de cáncer.

La investigación está reportada en la revista Nature Biomedical Engineering.

"Nuestro enfoque es exactamente lo contrario de los tratamientos convencionales contra el cáncer que se centran en conseguir que el sistema inmunológico reconozca y ataque el tumor primario, porque esos tumores suelen ser grandes y difíciles de penetrar para las células inmunológicas", dijo el co-autor Zongmin Zhao, Doctor en Filosofía, becario postdoctoral del Instituto Wyss y de SEAS.

"Reconocimos que la alta densidad de los vasos sanguíneos en los pulmones proporciona un acceso mucho mejor a los tumores allí, ofreciendo una oportunidad única para inducir una respuesta inmune al atacar la metástasis".

Una solución EASI para un problema difícil

Entregar las terapias a su objetivo previsto, sin afectar al resto del cuerpo, es uno de los grandes retos de la medicina.

El hígado y el bazo son increíblemente eficaces para filtrar cualquier sustancia extraña de la sangre, lo que significa que los medicamentos a menudo deben administrarse en dosis altas que pueden causar efectos secundarios perjudiciales fuera del objetivo.

La superación de esta barrera para un tratamiento eficaz es uno de los principales objetivos del trabajo del miembro de la Facultad Central de Wyss, Samir Mitragotri, y su laboratorio ha descubierto recientemente que la unión de nanopartículas llenas de fármacos a los glóbulos rojos les permite escapar a la detección y permanecer en el cuerpo el tiempo suficiente para entregar sus cargas, al tiempo que se minimiza la toxicidad.

Zhao y sus coautores decidieron utilizar esa técnica para ver si podían suministrar sustancias químicas estimulantes del sistema inmunológico a los tumores pulmonares metastásicos en lugar de la quimioterapia, que puede dañar el tejido pulmonar.

Eligieron una quimiocina, una pequeña proteína que atrae a los glóbulos blancos, llamada CXCL10 como su carga útil.

"Las metástasis pulmonares agotan ciertos tipos de quimiocinas de su entorno local, lo que significa que la señal que debería atraer a los glóbulos blancos beneficiosos para luchar contra el tumor ha desaparecido.

Nuestra hipótesis era que proporcionar esa señal de quimiocina en el lugar del tumor podría ayudar a restaurar la respuesta inmunológica normal del cuerpo y permitirle atacar los tumores", dijo el co-autor Anvay Ukidve, Ph.D., un antiguo investigador de posgrado del Instituto Wyss y SEAS que ahora es un científico de una empresa farmacéutica.

El equipo primero optimizó sus nanopartículas para asegurarse de que se separarían de sus huéspedes de glóbulos rojos sólo cuando los glóbulos sanguíneos hicieran su apretada presión a través de los diminutos capilares de los pulmones.

También decoraron las superficies de las nanopartículas con un anticuerpo que se adhiere a una proteína comúnmente encontrada en las células de los vasos sanguíneos pulmonares llamada ICAM-1 para ayudar a aumentar la retención de las nanopartículas en los pulmones.

Estas nanopartículas fueron luego llenadas con la quimiocina CXCL10, creando un paquete que los investigadores llamaron ImmunoBait.

Las partículas de ImmunoBait se unieron a los glóbulos rojos de los ratones para crear un sistema de administración terapéutica llamado inmunoterapia sistémica anclada a los eritrocitos (EASI), y se inyectó en el torrente sanguíneo de los ratones con cáncer de mama que había hecho metástasis en sus pulmones.

Las partículas de ImmunoBait permanecieron en los pulmones de los animales hasta seis horas después de la inyección de EASI, y la mayoría de ellas se distribuyeron dentro y alrededor de las metástasis.

El tratamiento con EASI condujo a una fuerte expresión de CXCL10 durante un máximo de 72 horas, lo que sugiere que la entrega de la quimiocina estimuló al cuerpo a empezar a producirla por sí mismo, a pesar del microambiente tumoral inmunosupresor.

Para averiguar exactamente qué efecto tuvo el CXCL10 administrado en el sistema inmunológico de los ratones, el equipo analizó los diferentes tipos de células presentes en los pulmones antes y después de la inyección de EASI.

Observaron aumentos en la infiltración de las células CD4 T helper tipo 1 (Th1), que liberan sustancias químicas proinflamatorias que ayudan a mantener los tumores bajo control, así como células CD8 efectoras y células asesinas naturales (NK), que impulsan la matanza directa de las células cancerosas.

Inyectar localmente, proteger globalmente

Armado con pruebas de que su sistema podía atraer células inmunes a las metástasis pulmonares, el equipo probó entonces su capacidad para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad en ratones.

Primero extirparon los tumores de cáncer de mama de los animales (para imitar la cirugía a la que se someten a menudo los pacientes para tratar sus tumores primarios), y luego les inyectaron o bien CXCL10 solo, o bien nanopartículas ImmunoBait solo, o EASI.

EASI inhibió la progresión de la metástasis pulmonar con una eficacia cuatro y seis veces mayor que el CXCL10 libre y el ImmunoBait, respectivamente.

Todos los ratones tratados con EASI tuvieron menos de 20 nódulos metastásicos después de 37 días, y el 25% de ellos tuvieron sólo un nódulo.

Por el contrario, los ratones que recibieron las otras terapias tenían entre dos y 100 nódulos.

Los ratones que recibieron el EASI también tuvieron una supervivencia casi tres veces mejor: mientras que los animales de todos los demás grupos de tratamiento sucumbieron a su enfermedad en menos de 20 días, alrededor del 25% de los ratones tratados con el EASI sobrevivieron durante 40 días.

También estaban libres de cualquier signo de toxicidad fuera del objetivo o de otros efectos negativos del tratamiento.

Debido a que el EASI activaba eficazmente el sistema inmunológico contra las metástasis pulmonares, los investigadores se preguntaban si esa activación podría proporcionar una protección duradera contra futuras reincidencias del mismo cáncer.

Analizaron la sangre de ratones que habían recibido EASI y observaron un aumento en el número de células CD8 de memoria, que persisten a largo plazo después de una amenaza inmunológica y pueden dar la alarma si esa amenaza resurge.

Para comprobar si esas células de memoria proporcionaban suficiente protección, el equipo volvió a inocular a los ratones con las mismas células tumorales dos días después de su último tratamiento.

Los ratones que habían sido tratados con EASI tenían un crecimiento y un peso del tumor significativamente menores que los ratones a los que se les había inyectado solución salina o que se habían dejado sin tratar, lo que demostraba que el tratamiento local de las metástasis pulmonares producía una inmunidad sistémica contra el desarrollo del tumor.

"Estos hallazgos ponen de relieve la capacidad de nuestro sistema EASI para convertir la adversidad biológica de las metástasis en una oportunidad terapéutica única contra los cánceres metastásicos", dijo el Dr. Mitragotri, autor principal, que también es profesor de bioingeniería en Hiller y profesor Hansjörg Wyss de ingeniería de inspiración biológica en SEAS.

Su equipo sigue optimizando EASI mediante la experimentación con la entrega de diferentes tipos de quimiocinas a través de nanopartículas ImmunoBait, y están explorando la combinación de EASI con terapias contra el cáncer actualmente aprobadas para identificar posibles sinergias.

"Este enfoque único de inspiración biológica para la terapia contra el cáncer es un maravilloso ejemplo del pensamiento innovador que fomentamos y apoyamos en el Instituto Wyss: al aprovechar los propios glóbulos rojos del cuerpo para suministrar medicamentos a los vasos sanguíneos capilares del pulmón, donde se forman muchas metástasis, el equipo de Samir ha desarrollado un tipo completamente nuevo de inmunoterapia y ha abierto la puerta a terapias que podrían salvar vidas", dijo el director fundador del Instituto Wyss, el Dr. Don Ingber, Ph.D., quien también es el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Escuela de Medicina de Harvard y el Programa de Biología Vascular del Hospital Infantil de Boston, así como Profesor de Bioingeniería en SEAS.

Fuente: WYSS INSTITUTE FOR BIOLOGICALLY INSPIRED ENGINEERING AT HARVARD