El cáncer de páncreas es altamente letal: según el Instituto Nacional del Cáncer, sólo alrededor del 10 por ciento de los pacientes permanecen vivos cinco años después del diagnóstico.

Ahora, un estudio preclínico del laboratorio de Marsha Moses, doctora del Hospital Infantil de Boston, informa de una regresión tumoral marcada y duradera en un modelo de ratón, utilizando una combinación de anticuerpos y medicamentos altamente selectiva y potente.

Los hallazgos, publicados el 3 de noviembre en la revista Advanced Science, proporcionan la base para más estudios preclínicos para avanzar este enfoque en la clínica, dicen los investigadores.

El cáncer de páncreas ha demostrado ser muy difícil de tratar con medicamentos.

Los tumores no sólo tienen un suministro de sangre limitado, lo que dificulta la administración de medicamentos, sino que también están rodeados de un estroma (un tejido conectivo denso) y las células tumorales están protegidas por una matriz extracelular (una malla de proteínas y carbohidratos).

"Puede ser difícil hacer llegar los medicamentos a estos tumores", dice Moses, que dirige el Programa de Biología Vascular del Boston Children's.

"Desarrollamos un novedoso agente quimioterapéutico que reconoce y penetra selectivamente los tumores pancreáticos mejor que otros terapéuticos".

Dirigido por el Dr. Jing Huang, el laboratorio Moses desarrolló un conjugado anticuerpo-droga, o ADC, que consiste en dos partes: un anticuerpo que se aloja selectivamente en una molécula en la superficie de las células cancerosas del páncreas, conocido como ICAM1, y una droga tóxica para las células cancerosas.

Las células que tienen ICAM1 en su superficie son eliminadas por la droga, mientras que las células normales se salvan.

"El tamaño del CAD es similar al de un solo anticuerpo: menos de 10 nanómetros", dice el Dr. Peng Guo, del Laboratorio Moses, autor corresponsal en el trabajo con Moses.

"Debido a este diámetro ultra pequeño, puede penetrar en el estroma y llegar a las células tumorales del páncreas mejor que otros tratamientos novedosos como la inmunoterapia de células T o los nanomedicamentos".

La selección racional de anticuerpos y drogas

El equipo eligió el ICAM1 como objetivo para los anticuerpos de la CAD después de examinar la superficie del tumor en busca de docenas de proteínas diferentes.

En 2014, el laboratorio de Moses mostró altos niveles de ICAM1 en cánceres de mama triplemente negativos, y es abundante en melanoma y cánceres de tiroides también.

El equipo realizó un análisis similarmente imparcial para seleccionar el mejor fármaco a incluir en el CAD. de un conjunto de fármacos ya utilizados clínicamente.

Analizaron cuatro candidatos para el CAD en dos líneas celulares de cáncer de páncreas humano, así como en células pancreáticas normales.

Los CDA que combinan anticuerpos ICAM1 con el fármaco citotóxico DM1 (mertansina), usado clínicamente en el cáncer de mama HER2-positivo, fueron los más eficaces para matar las células tumorales, funcionando mejor que otros fármacos CDA.

La combinación de anticuerpos DM1-ICAM1 no dañó a las células pancreáticas no cancerosas que no producen ICAM-1.

Reducción de los tumores pancreáticos

El equipo luego asignó al azar ratones con tumores pancreáticos para recibir uno de cuatro tratamientos, dados como inyecciones sistémicas: el conjugado de anticuerpos DM1-ICAM1, DM1 unido a un anticuerpo no objetivo (IgG), gemcitabina (un fármaco quimioterapéutico de primera línea usado en el cáncer de páncreas), o un tratamiento falso.

En comparación con los otros grupos, los ratones que recibieron el conjugado de anticuerpos DM1-ICAM1 tuvieron una reducción significativa del tamaño del tumor que persistió durante las 14 semanas del estudio, incluso después de sólo dos dosis.

El tratamiento también inhibió eficazmente la metástasis en órganos normales como el pulmón, el hígado y el bazo.

No se observó toxicidad alguna, que se evaluó pesando a los animales y mediante análisis patológicos de sus órganos.

Vigilancia no invasiva de los tumores

Por último, Huang desarrolló una técnica de imágenes tumorales moleculares basadas en la resonancia magnética para complementar la terapia de la CAD de la ICAM1, confirmando la presencia de la ICAM1 en el tumor sin necesidad de una biopsia invasiva.

Esto podría ayudar potencialmente a predecir el efecto del tratamiento y a controlar los cambios a lo largo del tiempo.

Eventualmente, Moses espera poder monitorear el efecto del tratamiento usando dos biomarcadores urinarios no invasivos previamente reportados por el equipo.

Mientras que otros ADC han sido probados en el cáncer de páncreas, ninguno ha demostrado suficiente eficacia en la clínica y también han resultado en toxicidad fuera del objetivo, dice Moses.

"La precisión de nuestro enfoque proviene tanto de la orientación específica como de la capacidad de monitorear esa orientación con la resonancia magnética", dice.

El CAD ICAM1-DM1 forma parte de una cartera de sistemas de administración de medicamentos contra el cáncer específicos y patentados que se están desarrollando en el laboratorio de Moses; otros incluyen nanolipogeles, liposomas y exosomas.

Fuente:  BOSTON CHILDREN'S HOSPITAL