Se realizó un estudio para investigar los niveles de referencia del ADN tumoral circulante (ADNct) que predice las respuestas a la inhibición de los puntos de control inmunológicos de primera línea, pero no de segunda línea, en los pacientes con melanoma.

Los resultados se publicaron en la revista Clinical Cancer Research.

La inmunoterapia se ha convertido en un tratamiento cada vez más común para los pacientes con melanoma, a menudo como tratamiento de segunda línea después de la progresión de la enfermedad con inhibidores del BRAF", explicó Gray.

Hay mucho interés en identificar biomarcadores que indiquen de forma fiable cómo responderán los pacientes a este tratamiento".

El ADN tumoral circulante (ADNct) se desprende de los tumores y se puede detectar en el torrente sanguíneo.

Se ha demostrado que los niveles de ctADN se correlacionan con las respuestas a las terapias dirigidas en pacientes con melanoma, pero el potencial del ctADN para predecir las respuestas a la inmunoterapia sigue sin estar claro.

En este estudio, Gray y sus colegas examinaron prospectivamente la asociación entre los niveles de referencia (pretratamiento) de ADNc y los resultados clínicos en una cohorte de descubrimiento de 125 pacientes adultos con melanoma metastásico.

Treinta y dos pacientes fueron tratados con inhibición del punto de control inmunológico en el entorno de primera línea, mientras que 27 pacientes recibieron inhibición del punto de control inmunológico en el entorno de segunda línea.

Los 66 pacientes restantes no fueron tratados con inhibición de los puntos de control inmunológicos y en cambio recibieron un tratamiento de primera línea con una terapia específica.

En consonancia con estudios anteriores, los pacientes con niveles bajos de ADNct de referencia (menos o igual a 20 copias por mililitro) que fueron tratados con terapia dirigida tuvieron una supervivencia sin progresión más prolongada que los que tenían niveles altos de ADNct de referencia (más de 20 copias por mililitro).

En los pacientes tratados con inhibición de los puntos de control inmunológicos de primera línea, aquellos con bajos niveles de referencia de ADNct tuvieron una supervivencia sin progresión un 80 por ciento más larga que aquellos con altos niveles de ADNct.

Los niveles iniciales de ctADN se asociaron con la supervivencia sin progresión después de la inhibición del punto de control inmunológico de primera línea, incluso después de controlar otros factores, como el sexo, la edad, la etapa del tumor, el estado de la mutación BRAF y las metástasis cerebrales.

Por el contrario, no hubo una asociación significativa entre los niveles básicos de ctADN y la supervivencia sin progresión en los pacientes que recibieron inhibidores de los puntos de control inmunológicos en el entorno de segunda línea.

Gray y sus colegas verificaron luego estos resultados en una cohorte de validación separada de 128 pacientes con melanoma reclutados en otras instituciones de toda Australia (el Instituto del Melanoma de Australia y el Centro de Cáncer Peter MacCallum).

Los pacientes de la cohorte de validación fueron tratados con inhibición del punto de control inmunológico en el entorno de primera o segunda línea (77 y 51 pacientes, respectivamente).

De manera similar a los resultados observados en la cohorte de descubrimiento, los niveles de referencia de ADNct se asociaron con una supervivencia sin progresión en los pacientes que recibieron inhibición del punto de control inmunológico de primera línea, pero no en los que recibieron inhibición del punto de control inmunológico de segunda línea.

En los pacientes tratados con inhibición de los puntos de control inmunológicos de primera línea, los bajos niveles de referencia de ADNct se asociaron con una supervivencia sin progresión un 58 por ciento más larga que la de aquellos con altos niveles de referencia de ADNct.

La asociación fue independiente del sexo, la edad, la etapa tumoral, el estado de la mutación BRAF y las metástasis cerebrales.

Además, los autores observaron que los pacientes con altos niveles de ctADN que fueron tratados con una combinación de inhibición de puntos de control inmunológicos (anti-CTLA4 y anti-PD1) tuvieron una supervivencia libre de progresión y una supervivencia general más larga que aquellos tratados con un solo agente (anti-PD1); sin embargo, estos resultados no fueron estadísticamente significativos.

Gray advirtió que estos resultados se obtuvieron combinando las cohortes de descubrimiento y validación y, por lo tanto, requieren una validación independiente.

Añadió que esos resultados, si se validan, ponen de relieve el potencial del ADNct para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia de combinación.

Comentarios de la autora: "Nuestros resultados indican que es necesario considerar cuidadosamente el contexto cuando se implementan los biomarcadores", dijo Gray. "El ADNct suele anunciarse como un buen biomarcador de pronóstico, pero hemos descubierto que no es el caso de los pacientes que reciben inhibidores de puntos de control inmunológicos en el entorno de segunda línea".

"Necesitamos más estudios de este tipo para evaluar la precisión del ADNct en varios contextos de enfermedad, particularmente ahora que la biopsia líquida y el ADNct se están incorporando cada vez más a la clínica", añadió.

Los futuros trabajos de Gray y sus colegas tendrán como objetivo comprender cómo la biología del tumor y el sitio del mismo afectan a la liberación de ctADN.

Además, están interesados en evaluar el ADNct como un biomarcador de la progresión de la enfermedad.

Las limitaciones del estudio incluyen pequeños tamaños de muestra dentro de algunos subgrupos y una potencial variabilidad en la forma en que se mide la progresión de la enfermedad entre los diferentes pacientes.

Fuente: AACR