Aunque la inmunoterapia contra el cáncer se ha convertido en un prometedor tratamiento estándar de atención -y en algunos casos, tal vez en una cura- para una amplia variedad de diferentes tipos de cáncer, no funciona para todos, y los investigadores han centrado cada vez más su atención en comprender por qué.

Por ejemplo, los médicos han observado que los pacientes que inicialmente responden bien a los medicamentos de inmunoterapia conocidos como inhibidores de puntos de control, como los que se dirigen a una proteína llamada PD-1, pueden desarrollar resistencia a estas terapias si su cáncer ha hecho metástasis desde su ubicación inicial para formar tumores adicionales en el hígado, incluso si su cáncer primario está bastante alejado del hígado.

En un nuevo estudio publicado en Science Immunology, un equipo de investigación de la UCSF dirigido por el investigador clínico de Hematología y Oncología James Lee, MD, MHS, utilizó un modelo único de ratón para averiguar cómo sucede esto.

Luego, los investigadores, incluyendo al autor principal Jeffrey Bluestone, PhD, profesor adjunto de microbiología e inmunología y el Profesor Distinguido de Metabolismo y Endocrinología de A.W. y Mary Margaret Clausen, mostraron que agregar un segundo tipo de inhibidor de punto de control en una terapia de combinación puede superar esta resistencia, y podría aumentar significativamente la efectividad de la inmunoterapia en pacientes con metástasis en el hígado.

"El hígado en realidad desencadena diferencias en las células inmunes en sitios distantes", dijo Lee. Y lo que es más, añadió, "el hígado puede elegir su enemigo, lo que quiere proteger o no".

Los cánceres a veces son capaces de evitar la detección dentro del cuerpo al ocultarse del sistema inmunológico.

Pueden producir grandes cantidades de proteínas como PD-L1, que "apagan" las células llamadas células T reguladoras (Tregs; se pronuncia "tee-regs"), a su vez apisonando la respuesta inmune de otras células T que atacan el cáncer.

Algunos inhibidores de los puntos de control contrarrestan este proceso de camuflaje evitando que la PD-L1 se una a los interruptores de la PD-1 en las células T, permitiendo una respuesta inmunológica defensiva normal contra las células cancerosas.

El hígado, que tiene la tarea de filtrar grandes cantidades de sangre directamente del sistema digestivo y del resto del cuerpo, desempeña un papel inesperadamente importante en la regulación del sistema inmunológico, específicamente, señalando cuáles de las proteínas que encuentra en su trabajo provienen de invasores hostiles y cuáles deben ser ignoradas.

En un trabajo apoyado por el Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer, los científicos simularon la metástasis implantando ratones con células cancerígenas en dos lugares separados, primero bajo la piel y luego en el hígado o el pulmón.

Encontraron pruebas de que cuando el cáncer se apodera del hígado es "singularmente supresivo", dijo Lee - capaz de aprovechar los poderes del hígado para volver a entrenar el sistema inmunológico y ejercer su influencia en la respuesta inmunológica a los cánceres relacionados que están distantes en el cuerpo.

En comparación con los ratones con cánceres secundarios implantados en el pulmón, las tasas de supervivencia fueron significativamente peores en los ratones con cánceres secundarios de hígado después del tratamiento con anti-PD-1: el sistema inmunológico no aprendió a reconocer el tumor de hígado o, notablemente, el tumor relacionado implantado bajo la piel.

Ese nivel de discernimiento del sistema inmunológico puso al equipo al tanto de un posible mecanismo, porque "sólo unos pocos tipos de células pueden ser tan específicas en la regulación del sistema inmunológico", dijo Lee, incluyendo a Tregs. Bluestone ha pasado décadas estudiando estas células, y ahí es donde los investigadores buscaron una explicación.

¿Podría un tumor hepático cambiar la respuesta de Tregs, y por lo tanto de otras células T, a un tumor separado, pero relacionado?

Utilizando análisis de una sola célula, el equipo demostró que, en los ratones con tumores hepáticos, las células T asociadas al tumor "primario" relacionado no estaban tan altamente activadas.

Finalmente, los investigadores demostraron que los tumores hepáticos cambian qué genes se expresan en Tregs y, a través de esas células, en otras células del sistema inmunológico.

"Resultó que no había diferencia en la cantidad de Tregs entre los tumores de piel de los ratones con cáncer de hígado y los ratones sin cáncer de hígado. Era una diferencia de calidad", dijo Lee.

Dado que los tumores hepáticos causaron que el Tregs suprimiera la respuesta de las células T contra los tumores, los investigadores probaron dos medicamentos para ver si podían anular el efecto del Tregs.

El primero fue un fármaco que bloquea el inhibidor de los puntos de control de las células T CTLA-4, que libera estas células para atacar el cáncer; en la década de 1990, Bluestone realizó una investigación pionera sobre CTLA-4 que ayudó a sentar las bases de la inmunoterapia contra el cáncer.

La segunda droga, otro compuesto anti-CTLA-4, apunta directamente a Tregs y agota su número.

Ambos restauraron la efectividad de la terapia anti-PD-1, aunque la droga anti-CTLA-4 que agota a Tregs fue más efectiva.

Los investigadores esperan aplicar esta terapia combinada en el futuro a pacientes que saben de antemano que es menos probable que respondan al tratamiento.

"Nunca habíamos tenido este tipo de precisión en la inmunoterapia en el pasado", dijo Lee. "¿Qué tal si, desde el principio, pudieras usar una droga que agote el Tregs como complemento de la inmunoterapia en pacientes con metástasis en el hígado?"

Fuente: Universidad de California - San Francisco