Se identificaron 182 genes que regulan la interacción entre el cáncer y las células T inmunes y que podría aprovechar para la inmunoterapia.

Los científicos de Toronto han trazado un mapa de los genes que permiten a las células cancerosas evitar ser eliminadas por el sistema inmunológico, en un hallazgo que allana el camino para el desarrollo de inmunoterapias que serían eficaces para poblaciones de pacientes más grandes y en diferentes tipos de tumores.

El estudio se publicó en la revista Nature.

"En la última década, han surgido diferentes formas de inmunoterapia como tratamientos realmente potentes contra el cáncer, pero la realidad es que sólo generan respuestas duraderas en una fracción de los pacientes y no para todos los tipos de tumores", dice Jason Moffat, profesor de genética molecular del Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular de la Universidad de Toronto, que dirigió el trabajo.

El estudio también reveló la necesidad de una nueva terapia que tenga en cuenta la composición genética de los tumores debido a las mutaciones en las células cancerosas que pueden potencialmente empeorar la enfermedad en respuesta al tratamiento, a menudo denominadas mutaciones de resistencia al cáncer.

"Es muy importante comprender a nivel molecular cómo el cáncer desarrolla resistencia a las inmunoterapias para que éstas estén disponibles más ampliamente. Los avances en los enfoques genéticos sistemáticos nos han permitido conocer los genes y las vías moleculares que suelen estar implicados en la resistencia a la terapia", dice Moffat, que ocupa la cátedra de investigación de Canadá en genómica funcional del cáncer.

En la inmunoterapia, las células inmunitarias del propio paciente, conocidas como células T killer, se diseñan para encontrar y destruir el cáncer.

Pero la resistencia al tratamiento ha impedido su uso en la mayoría de los pacientes, especialmente en aquellos con tumores sólidos.

"Es una batalla continua entre el sistema inmunológico y el cáncer, en la que el sistema inmunológico trata de encontrar y matar el cáncer, mientras que el trabajo del cáncer es evadir esa matanza", dice Keith Lawson, un autor codirector que está completando un doctorado en el laboratorio de Moffat como parte de su formación médica en el Programa de Cirujanos Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Toronto.

La heterogeneidad de los tumores, es decir, la variación genética en las células tumorales dentro y entre los individuos, que puede afectar a la respuesta a la terapia, complica aún más las cosas.

"Es importante no sólo encontrar genes que puedan regular la evasión inmunológica en un modelo de cáncer, sino que lo que realmente se quiere es encontrar esos genes que se puedan manipular en las células cancerosas en muchos modelos, porque esos serán los mejores objetivos terapéuticos", dice Lawson.

El equipo, que incluye colaboradores de Agios Pharmaceuticals en Cambridge (Massachusetts), buscó genes que regulen la evasión inmunológica en seis modelos tumorales genéticamente diversos derivados del cáncer de mama, colon, riñón y piel.

Las células cancerosas se colocaron en un plato junto a las células T diseñadas para matarlas, donde el ataque resultante sirvió como línea de base.

A continuación, los investigadores desplegaron la herramienta de edición genética CRISPR para desactivar uno a uno cada gen de las células cancerosas y midieron las desviaciones resultantes de la línea de base de la matanza.

Identificaron 182 "genes de evasión inmunológica intrínseca del cáncer de núcleo" cuya eliminación hace que las células sean más sensibles o más resistentes al ataque de las células T.

Entre los resistentes se encontraban todos los genes conocidos por desarrollar mutaciones en pacientes que dejaron de responder a la inmunoterapia, lo que dio a los investigadores la confianza de que su enfoque funcionaba.

Muchos de los genes encontrados no tenían vínculos previos con la evasión inmunológica.

"Fue muy emocionante ver eso, porque significa que nuestro conjunto de datos era muy rico en nueva información biológica", dice Lawson.

Los genes implicados en la autofagia, un proceso en el que las células aumentan su capacidad de reciclar sus componentes para mitigar los daños causados por el estrés, fueron la clave de la evasión inmunológica.

Esto plantea la posibilidad de que la susceptibilidad del cáncer a la inmunoterapia pueda ser potenciada dirigiéndose a sus genes de autofagia.

Pero a medida que los investigadores profundizaron, descubrieron que la eliminación de ciertos genes de la autofagia en pares hacía que las células fueran resistentes a la destrucción de las células T.

Esto significa que si un tumor ya alberga una mutación en un gen de la autofagia, un tratamiento que combine la inmunoterapia con un fármaco dirigido a otro gen de la autofagia podría empeorar la enfermedad en ese paciente.

"Encontramos esta inversión completa de la dependencia del gen", dice Moffat. "No anticipamos esto en absoluto. Lo que nos muestra es que el contexto genético, qué mutaciones están presentes, dicta en gran medida si la introducción de las segundas mutaciones no causará ningún efecto, resistencia o sensibilidad a la terapia".

A medida que más investigaciones exploren los efectos combinatorios de las mutaciones en diferentes tipos de células cancerosas, debería ser posible predecir, a partir del ADN de un tumor, qué tipo de terapia será más eficaz.

Fuentes: University of Toronto