Los resultados de un ensayo de fase II dirigido por investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas sugieren que una combinación de ipilimumab (anti-CTLA-4) más nivolumab (anti-PD-1) puede generar respuestas duraderas en un subconjunto de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásica (mCRPC), un cáncer "inmunofrío" que no suele responder bien a la inmunoterapia.

En una cohorte de pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia, la tasa de respuesta general (TRO) fue del 25% y la mediana de la supervivencia general (OS) fue de 19 meses.

En una cohorte de post-quimioterapia, la ORR fue del 10% y la OS media fue de 15,2 meses.

Cuatro pacientes (dos en cada cohorte) lograron una respuesta completa.

Los resultados del ensayo CheckMate 650, publicados hoy en Cancer Cell, son el primer informe de la combinación de inhibidores del punto de control inmunológico en el mCRPC.

Los primeros resultados de este estudio se presentaron en el Simposio de Cánceres Genitourinarios de la Sociedad Americana de Oncología Clínica en 2019.

Basándose en los resultados, se están evaluando ahora regímenes de dosificación alternativos en un ensayo clínico ampliado para reducir las toxicidades relacionadas con el tratamiento.

"Históricamente, el cáncer de próstata ha sido muy resistente a los inhibidores de punto de control porque es inmunológicamente frío con pocas células T que infiltran el tumor", dijo el investigador principal Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., profesor de Oncología Médica Genitourinaria e Inmunología. "Estos resultados sugieren que un enfoque combinado para aumentar la infiltración de células T y luego bloquear las vías de inhibición puede ser una estrategia útil para tratar a estos pacientes". En el futuro, planeamos optimizar el programa y la dosis para mejorar el perfil de seguridad".

En una investigación previa publicada en Nature Medicine, Sharma y sus colegas descubrieron que los cánceres de próstata despliegan múltiples mecanismos para amortiguar la respuesta inmunológica antitumoral.

Aunque la terapia anti-CTLA-4 podía reclutar células T, las células T que se infiltraban en el tumor provocaban vías inhibidoras compensatorias, incluyendo las proteínas inmunosupresoras PD-L1 y VISTA.

Esto explicaría por qué los ensayos clínicos previos que evaluaron los inhibidores de punto de control de un solo agente no han sido efectivos para tratar a los pacientes con mCRPC, dijo Sharma, quien codirige la plataforma de inmunoterapia del MD Anderson, parte del Programa de inyecciones lunares de la institución.

Los investigadores formularon la hipótesis de que la combinación de anti-CTLA-4 (ipilimumab) con anti-PD-1 (nivolumab) podría ser eficaz para introducir células T en el tumor y superar la respuesta inmunosupresora resultante.

El estudio abierto y de múltiples instituciones reclutó a 90 hombres con mCRPC, que recibieron la terapia combinada cada tres semanas.

Los pacientes fueron reclutados en dos cohortes: uno con y otro sin quimioterapia previa.

Los participantes eran 77,8% caucásicos, 10% negros/afroamericanos y 12,2% otros.

Además de las tasas de respuesta, la terapia combinada logró el control de la enfermedad en el 46,9% y el 13,3% de los pacientes, con una mediana de supervivencia sin progresión de 5,5 y 3,8 meses en las cohortes previas y posteriores a la quimioterapia, respectivamente.

A pesar de las respuestas positivas, los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 y 4 se produjeron en el 42,2% de los pacientes antes de la quimioterapia y en el 53,3% de los pacientes después de la quimioterapia.

El más común de estos eventos fue la diarrea, la neumonitis, la colitis y el aumento de la lipasa.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento llevaron a la interrupción de la terapia en un total de 31 pacientes.

Hubo cuatro muertes relacionadas con el tratamiento, dos en cada cohorte.

"Hubo pacientes que obtuvieron un claro beneficio como resultado del tratamiento, pero también hubo pacientes que tuvieron eventos adversos graves, lo que nos llevó a enmendar el protocolo para evaluar horarios y dosis alternativas y mejorar la seguridad de este enfoque", dijo Sharma.

En base a estos datos, el ensayo se ha ampliado para incluir a más de 400 pacientes, con diferentes dosis y horarios para identificar estrategias que puedan mejorar la eficacia y minimizar las toxicidades.

El equipo de investigadores también llevó a cabo análisis para identificar posibles biomarcadores asociados con los resultados clínicos en estos pacientes.

Si bien este estudio representa un número reducido de pacientes, sus conclusiones sugieren que la combinación puede ser más eficaz en pacientes con una carga de mutación tumoral (TMB) relativamente alta.

Esto concuerda con trabajos anteriores que sugieren que ciertos pacientes con mCRPC pueden responder al bloqueo de los puntos de control a pesar de tener una TMB baja en relación con otros cánceres, como el melanoma y el cáncer de pulmón.

"El estudio actual representa el primer paso para tratar de identificar a los pacientes con mCRPC que se beneficiarían de la terapia combinada con ipilimumab más nivolumab basada en la exposición a la quimioterapia, así como en los análisis preliminares de los biomarcadores", dijo el coautor Sumit Subudhi, M.D., Ph.D., profesor asistente de Oncología Médica Genitourinaria. "Los datos generados hasta la fecha son alentadores, pero claramente tenemos más trabajo que hacer en la cohorte de expansión a medida que tratamos de administrar estrategias de combinación efectivas con menos toxicidades".

Fuente: MD Anderson Cancer Center