Los investigadores de Johns Hopkins Medicine han añadido a la evidencia que un gen responsable de apagar las señales naturales de "suicidio" de una célula también puede ser el culpable de hacer que las células de cáncer de mama y melanoma sean resistentes a las terapias que utilizan el sistema inmunológico para combatir el cáncer.

Un resumen de la investigación, realizada con ratones y células humanas, apareció en Cell Reports.

Cuando el gen, llamado BIRC2, se envía a la sobremarcha, produce demasiados niveles de proteína, o una "sobreexpresión".

Esto ocurre en alrededor del 40% de los cánceres de mama, particularmente el tipo más letal llamado triple negativo, y no se sabe con qué frecuencia el gen se sobreexpresa en los melanomas.

Si estudios adicionales afirman y refinan los nuevos hallazgos, los investigadores dicen que la sobreexpresión del BIRC2 podría ser un marcador clave para la resistencia a la inmunoterapia, avanzando aún más los esfuerzos de la medicina de precisión en esta área del tratamiento del cáncer.

Un marcador de este tipo podría alertar a los clínicos sobre la necesidad potencial de usar drogas que bloqueen la actividad del gen en combinación con drogas de inmunoterapia para formar un potente cóctel para matar el cáncer en algunos pacientes resistentes al tratamiento.

"Las células cancerosas utilizan muchas vías para evadir el sistema inmunológico, por lo que nuestro objetivo es encontrar medicamentos adicionales en nuestra caja de herramientas para complementar los medicamentos de inmunoterapia que se utilizan actualmente", dice Gregg Semenza, M.D., Ph.D., profesor C. Michael Armstrong de medicina genética, pediatría, oncología, medicina, oncología radiológica y química biológica en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y director del Programa Vascular del Instituto de Ingeniería Celular de la Universidad Johns Hopkins.

Semenza compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2019 por el descubrimiento del gen que guía la forma en que las células se adaptan a niveles bajos de oxígeno, una condición llamada hipoxia.

En 2018, el equipo de Semenza demostró que la hipoxia esencialmente moldea las células cancerosas en máquinas de supervivencia.

La hipoxia hace que las células cancerosas activen tres genes para ayudarlas a evadir el sistema inmunológico, inactivando el sistema de identificación o la señal de "cómeme" en las células inmunológicas. Una proteína de la superficie de la célula llamada CD47 es la única señal de "no me comas" que bloquea la destrucción de las células cancerosas por las células inmunes llamadas macrófagos. Otras proteínas de la superficie celular, PDL1 y CD73, bloquean la destrucción de las células cancerosas por células inmunes llamadas linfocitos T.

Estas células cancerosas súper sobrevivientes podrían explicar, en parte, dice Semenza, por qué sólo entre el 20% y el 30% de los pacientes de cáncer responden a los medicamentos que aumentan la capacidad del sistema inmunológico para atacar las células cancerosas.

Para el estudio actual, basado en sus descubrimientos de ciencia básica, Semenza y su equipo clasificaron 325 genes humanos identificados por los investigadores del Instituto de Cáncer Dana Farber de Boston, cuyos productos proteínicos estaban sobreexpresados en las células de melanoma y vinculados a procesos que ayudan a las células cancerosas a evadir el sistema inmunológico.

El equipo de Semenza descubrió que 38 de los genes están influenciados por el factor de transcripción HIF-1, que regula la forma en que las células se adaptan a la hipoxia; entre los 38 se encontraba el BIRC2 (repetición del baculovirus IAP que contiene 2), que ya se sabe que previene el "suicidio" celular, o apoptosis, en esencia una forma de muerte celular programada que es un freno al tipo de crecimiento celular descontrolado característico del cáncer.

El BIRC2 también bloquea a las células de la secreción de proteínas que atraen a las células inmunes, como las células T y las células asesinas naturales.

En primer lugar, al estudiar el genoma del BIRC2 en células de cáncer de mama humano, el equipo de Semenza descubrió que las proteínas de hipoxia HIF1 y HIF2 se unen directamente a una porción del gen BIRC2 en condiciones de bajo oxígeno, identificando un mecanismo directo para aumentar la producción de proteínas del gen BIRC2.

Luego, el equipo de investigación examinó cómo se desarrollaban los tumores en ratones cuando se les inyectaba células de cáncer de mama humano o melanoma genéticamente diseñadas para contener poca o ninguna expresión del gen BIRC2. En los ratones inyectados con células cancerígenas sin expresión de BIRC2, los tumores tardaron más tiempo en formarse, unas tres o cuatro semanas, en comparación con las dos semanas típicas que tardan en formarse los tumores en los ratones.

Los tumores formados por células cancerosas libres de BIRC2 también tenían hasta cinco veces el nivel de una proteína llamada CXCL9, la sustancia que atrae a las células T del sistema inmunológico y a las células asesinas naturales a la ubicación del tumor.

Cuanto más tiempo tardaba el tumor en formarse, más células T y células asesinas naturales se encontraban dentro del tumor.

Semenza señala que encontrar un número abundante de células inmunes dentro de un tumor es un indicador clave del éxito de la inmunoterapia.

A continuación, para determinar si el sistema inmunológico era crítico para el crecimiento estancado del tumor que veían, el equipo de Semenza inyectó las células de melanoma y cáncer de mama libres de BIRC2 en ratones criados para no tener un sistema inmunológico que funcionara.

Descubrieron que los tumores crecían al mismo ritmo, en unas dos semanas, que los tumores típicos.

"Esto sugiere que la disminución de la tasa de crecimiento del tumor asociada a la pérdida de BIRC2 depende del reclutamiento de células T y células asesinas naturales en el tumor", dice Semenza.

Finalmente, Semenza y su equipo analizaron ratones implantados con cáncer de mama humano o tumores de melanoma que o bien producían BIRC2 o bien estaban diseñados para carecer de BIRC2.

Dieron a los ratones con tumores de melanoma dos tipos de inmunoterapia aprobada por la FDA para uso humano, y trataron a los ratones con tumores de mama con uno de los medicamentos de inmunoterapia. En ambos tipos de tumores, los medicamentos de inmunoterapia fueron eficaces sólo contra los tumores que carecían de BIRC2.

Los medicamentos experimentales llamados miméticos SMAC que inactivan el BIRC2 y otras proteínas anticelulares suicidas están actualmente en ensayos clínicos para ciertos tipos de cánceres, pero Semenza dice que los medicamentos no han sido muy eficaces cuando se usan solos.

"Estos fármacos podrían ser muy útiles para mejorar la respuesta a los fármacos de inmunoterapia en personas con tumores que tienen altos niveles de BIRC2", dice Semenza.

Fuente: John Hopkins Medicine.