Para los pacientes con cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) marcados por fusiones de genes RET, el tratamiento dirigido selpercatinib fue bien tolerado y logró respuestas objetivas duraderas, o reducción del tumor, en la mayoría de los participantes en el ensayo LIBRETTO-001 de fase I/II, según los investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

Entre los pacientes no tratados previamente, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 85%, y los que recibieron al menos una quimioterapia previa a base de platino tuvieron una ORR del 64%.

Para los pacientes con metástasis cerebrales, había un 91% de ORR en el cerebro.

Los resultados del LIBRETTO-001, publicados en el New England Journal of Medicine, llevaron a la aprobación del selpercatinib en mayo por la Administración de Alimentos y Fármacos para los cánceres de pulmón y tiroides con alteración de la RET.

"La oncología de precisión guiada por el genoma ha alterado el panorama de los múltiples tumores impulsados por quinasa, siendo el cáncer de pulmón el niño del cartel. Sin embargo, anteriormente no teníamos ningún medicamento aprobado específicamente para el cáncer de pulmón de células no pequeñas con fusión RET positiva", dijo el Dr. Vivek Subbiah, autor principal y profesor asociado de Terapias de Investigación del Cáncer. "Pasar del primer ensayo de fase I en humanos a la aprobación de la FDA en menos de tres años es un testimonio del hecho de que los pacientes se beneficiaron mucho de este tratamiento y no tenían opciones efectivas".

Evaluar el inhibidor selectivo RET para responder a una necesidad significativa no satisfecha

Las fusiones RET ocurren cuando una porción del cromosoma que contiene el gen RET se rompe y se vuelve a unir con otro pedazo de cromosoma, creando una proteína de fusión capaz de alimentar el crecimiento del cáncer.

Las alteraciones RET ocurren en aproximadamente el 2% de los CPCNP, el 10-20% de los cánceres de tiroides papilares (CTP) y la gran mayoría de los cánceres de tiroides medulares (CTM).

Hasta la mitad de todos los cánceres positivos de fusión RET hacen metástasis en el cerebro.

Varias terapias dirigidas, como el cabozantinib y el vandetanib, tienen una actividad auxiliar contra las alteraciones RET, pero los ensayos clínicos encontraron que los pacientes con CPCNP sólo veían un beneficio limitado en estos fármacos, explicó Subbiah, que es el investigador principal del ensayo.

El estudio informa de los resultados de 144 pacientes con CPCNP avanzado inscritos en el ensayo internacional abierto.

El criterio de valoración primario fue la ORR evaluada por un comité de revisión independiente, y los criterios de valoración secundarios incluyeron la seguridad, la respuesta intracraneal, la duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión (PFS).

Los resultados de las evaluaciones de los investigadores no fueron significativamente diferentes de los de los revisores independientes.

El ensayo incluyó a pacientes que no habían sido tratados previamente (39) y a pacientes que habían recibido al menos quimioterapia con base en el platino (105).

Los pacientes tratados previamente tenían una mediana de tres líneas de terapia previas, incluyendo el bloqueo del punto de control inmunológico en más de la mitad.

En ambas cohortes, los participantes en el ensayo eran 57,6% caucásicos, 32,6% asiáticos, 5,6% negros, 2,8% de otros grupos y 1,4% desconocidos.

La edad media fue de 61 años, con las mujeres representando el 58,3% y los hombres el 41,7% de los participantes.

Entre los pacientes tratados previamente, el 2% tuvo una respuesta completa, el 62% una respuesta parcial y el 29% una enfermedad estable.

La duración media de la respuesta fue de 17,5 meses y el 63% de las respuestas fueron continuas en una mediana de seguimiento de 12 meses.

La mediana de la PFS fue de 16,5 meses.

En pacientes no tratados previamente, el 85% tuvo una respuesta parcial y el 10% tuvo una enfermedad estable.

A los seis meses, el 90% de las respuestas estaban en curso, y no se ha alcanzado ni la duración media de la respuesta ni la mediana del SFP en el momento del análisis.

En el estudio, 11 pacientes tuvieron metástasis cerebrales medibles.

Diez de estos pacientes (91%) vieron una respuesta objetiva en el cerebro, incluyendo tres respuestas completas.

La duración media de la respuesta del SNC fue de 10,1 meses.

Los eventos adversos más comunes de grado 3 o superior fueron hipertensión (14%), aumento de la aminotransferasa (13%), aumento de la aspartato aminotransferasa (10%), hiponatremia (6%) y linfopenia (6%).

Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento con selpercatinib debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento.

También se informó de una fuerte respuesta en pacientes con cáncer de tiroides

En otras cohortes de LIBRETTO-001, el selpercatinib también mostró actividad en los cánceres de tiroides alterados por RET, incluidos el MTC con mutaciones de RET y los cánceres de tiroides papilar/anaplásico con fusiones de RET, con un perfil de seguridad similar.

Entre los pacientes con MTC, hubo una ORR del 73% en pacientes no tratados previamente y una ORR del 69% en aquellos que recibieron terapias dirigidas previamente.

En los pacientes con cáncer de tiroides papilar/anaplásico previamente tratado, el ORR fue del 79%.

Estos datos también se publicaron en el New England Journal of Medicine, con Subbiah y María Cabanillas, M.D., profesora de Neoplasia Endocrina y Trastornos Hormonales, como autores co-senior.

"Los datos muestran que estos pacientes se benefician de este tratamiento y que es seguro en comparación con los inhibidores de cinasas múltiples y la quimioterapia", dijo Subbiah. "La continua implementación de una robusta estrategia de detección molecular en los cánceres de pulmón y tiroides de primera línea con la capacidad de detectar RET y otras fusiones de genes será crítica para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de terapias específicamente dirigidas como el selpercatinib".

Fuente: University of Texas M.D. Anderson Cancer Center