La hipermutación es un acontecimiento inusual que puede conducir a muchas mutaciones cercanas a la vez, dañando gravemente nuestro material genético y causando potencialmente un cáncer.

El tipo de hipermutación local más conocido, llamado lluvia de mutaciones o tormenta eléctrica, es bastante poco común y conduce a muchas mutaciones acumuladas en un área pequeña, por ejemplo, un solo gen.

Investigadores del Laboratorio de Ciencia del Genoma del IRB Barcelona, liderados por el investigador ICREA Fran Supek, han descubierto un nuevo tipo de hipermutación llamado niebla de mutaciones, que puede generar cientos de mutaciones en cada célula.

Estas mutaciones están ampliamente distribuidas, pero se acumulan en las regiones más importantes del genoma, donde residen los genes (la llamada euchromatina).

El hecho de que estas mutaciones estén diseminadas explica por qué no han sido detectadas hasta ahora.

Sorprendentemente, los científicos también han identificado que el tipo de hipermutación recién descubierta está relacionada con un proceso normal de reparación del ADN.

Cuando las células detectan un desajuste en su ADN, se someten a una reacción de reparación del ADN, con el fin de preservar la información genética.

Sorprendentemente, esta reacción puede acoplarse a la enzima APOBEC, utilizada habitualmente por las células humanas para defenderse de los virus y que desempeña un papel importante en la lucha contra la hepatitis y el VIH.

El trabajo del Laboratorio de Ciencia de Datos sobre el Genoma indica que, en algunos casos, cuando tanto las enzimas APOBEC como el proceso de reparación del ADN están activos al mismo tiempo, APOBEC secuestra la reparación del ADN, generando la niebla de la mutación.

"Creemos que esta niebla de mutación impulsada por APOBEC tiene un potencial mutagénico que coincide o incluso supera el de los fuertes carcinógenos conocidos, como el humo del tabaco o la radiación ultravioleta", explica Fran Supek.

Los trabajos recientes de otros grupos de investigación sugieren que el proceso parece ser más activo en los cánceres metastásicos en fase avanzada: ayuda a que el cáncer evolucione, permitiéndole resistir a los medicamentos y a la radiación.

"Este hallazgo hace que APOBEC sea un objetivo atractivo para tratar el cáncer, eliminando su capacidad de evolución y de hacerse más agresivo", añade Supek.

El origen de la mitad de las mutaciones en algunos cánceres de pulmón y de mama

Un análisis exhaustivo de más de 6.000 genomas de cáncer humano, incluidos tumores de pulmón, tumores de mama y melanomas, entre otros, llevó a la conclusión de que la niebla de mutación es un fenómeno común.

"Más de la mitad de todas las mutaciones APOBEC en algunos cánceres de pulmón o de mama son generadas por el mecanismo de hipermutación que hemos encontrado", dice David Mas-Ponte, primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el Laboratorio de Datos del Genoma.

Se sabe que algunos tipos de cáncer, como el cervical o algunos de cabeza y cuello, se deben a virus.

Sin embargo, este estudio ha encontrado mutaciones causadas por este sistema APOBEC no sólo en estos tumores sino también en cánceres que no se sabe actualmente que estén relacionados con virus.

Los trabajos ulteriores deberían aclarar qué es lo que activa el sistema APOBEC.

"Entender mejor el APOBEC podría tener amplias implicaciones para el tratamiento del cáncer", añade Mas-Ponte.

El método estadístico HyperClust

Mas-Ponte y Supek diseñaron un método estadístico, llamado HyperClust, que puede analizar rápidamente grandes cantidades de datos genómicos humanos para encontrar procesos de mutación inusuales que pueden conducir a mutaciones simultáneas, como estos casos de niebla de mutación.

Este método estadístico se describe en el artículo, que se ha publicado en Nature Genetics, y también está disponible como software de código abierto en un repositorio Github.

Este trabajo ha sido financiado por la beca de inicio del ERC "HYPER-INSIGHT" concedida a Fran Supek; el investigador ICREA y el Joven Investigador EMBO; y la beca Severo Ochoa concedida al IRB Barcelona.

David Mas-Ponte recibió una beca FPI-SO.

Fuente: Instituto de Investigación Biomédica