Se ha demostrado por primera vez que cuatro estructuras de ADN trenzadas, conocidas como G-quádruplex, desempeñan un papel en ciertos tipos de cáncer de mama, proporcionando así un nuevo objetivo potencial para la medicina personalizada, dicen los científicos de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido.

En 1953, los investigadores de Cambridge Francis Crick y James Watson son los coautores del estudio publicado en la revista 'Nature Genetics', que ha demostrado que el ADN en nuestras células tiene una estructura entrelazada de 'doble hélice'.

Sesenta años después, un equipo dirigido por el profesor Sir Shankar Balasubramanian y el profesor Steve Jackson, también en Cambridge, descubrieron que una configuración inusual de ADN de cuatro cadenas puede ocurrir a través del genoma humano en las células vivas.

Estas estructuras se forman en regiones de ADN ricas en uno de sus bloques de construcción, la guanina (G), cuando una sola cadena del ADN bicatenario se enrolla y se dobla sobre sí misma, formando un 'mango' de cuatro cadenas G-quádruplex.

El profesor Balasubramanian y sus colegas han desarrollado previamente tecnologías de secuenciación y enfoques capaces de detectar cuádruplex G en el ADN y en la cromatina (una sustancia compuesta de ADN y proteínas).

Previamente han demostrado que los cuádruplex G juegan un papel en la transcripción, un paso clave para leer el código genético y crear proteínas a partir del ADN. Crucialmente, su trabajo también mostró que los cuádruplex G tienen más probabilidades de ocurrir en genes de células que se dividen rápidamente, como las células cancerosas.

Ahora, por primera vez, el equipo ha descubierto dónde se forman los cuádruplex G en el tejido tumoral preservado / biopsias de cáncer de mama.

Details of their study are published in the journal Nature Genetics.

El equipo de Cambridge dirigido por el profesor Balasubramanian y el profesor Caldas utilizó su tecnología de secuenciación cuantitativa para estudiar las estructuras de ADN G-quádruplex en 22 tumores modelo. Estos modelos se generaron tomando biopsias de pacientes en el Hospital de Addenbrooke, el Fideicomiso de la Fundación NHS del Hospital de la Universidad de Cambridge, luego trasplantando y haciendo crecer los tumores en ratones.

Durante el proceso de replicación del ADN y la división celular que ocurre en el cáncer, grandes regiones del genoma pueden duplicarse erróneamente varias veces, lo que lleva a las llamadas aberraciones del número de copias (CNA).

Los investigadores descubrieron que los cuádruplex-G son frecuentes dentro de estos CNA, particularmente dentro de los genes y las regiones genéticas que juegan un papel activo en la transcripción y, por lo tanto, en impulsar el crecimiento del tumor.

El profesor Balasubramanian explica: "Todos estamos familiarizados con la idea de la estructura de doble hélice de doble cadena del ADN, pero en la última década se ha vuelto cada vez más claro que el ADN también puede existir en estructuras de cuatro cadenas y que estas juegan un papel importante en biología humana".

"Se encuentran en niveles particularmente altos en células que se dividen rápidamente, como las células cancerosas. Este estudio es la primera vez que las encontramos en células de cáncer de mama", añade.

"La abundancia y ubicación de los cuádruplex-G en estas biopsias nos da una pista de su importancia en la biología del cáncer y de la heterogeneidad de estos cánceres de mama --agrega el doctor Robert Hänsel-Hertsch, primer autor de la publicación--. Es importante destacar que destaca otro punto débil potencial que podríamos usar contra el tumor de mama para desarrollar mejores tratamientos para nuestros pacientes”.

Se cree que hay al menos 11 subtipos de cáncer de mama, y el equipo descubrió que cada uno tiene un patrón diferente, o 'paisaje', de cuádruplex-G que es exclusivo de los programas transcripcionales que impulsan ese subtipo en particular.

El profesor Carlos Caldas, del Instituto Cambridge de Investigación del Cáncer, añade que, "si bien a menudo pensamos en el cáncer de mama como una enfermedad, en realidad hay al menos 11 subtipos conocidos, cada uno de los cuales puede responder de diferentes maneras a diferentes medicamentos".

"Identificar el patrón particular de un tumor de cuádruplex-G podría ayudarnos a identificar el subtipo de cáncer de seno de una mujer, lo que nos permite ofrecerle un tratamiento más personalizado y dirigido", agrega.

Al apuntar a los cuádruplex-G con moléculas sintéticas, puede ser posible evitar que las células repliquen su ADN y así bloquear la división celular, deteniendo la proliferación celular descontrolada en la raíz del cáncer. El equipo identificó dos de esas moléculas: una conocida como piridostatina y un segundo compuesto, CX-5461, que se ha probado previamente en un ensayo de fase I contra el cáncer de mama deficiente en BRCA2.

Source: University of Cambridge