Muchos medicamentos modernos contra el cáncer se dirigen a una mutación genética específica que está impulsando el crecimiento y la división galopante de un cáncer en particular, como la proteína HER-2 en algunos cánceres de mama o el EGFR en ciertos cánceres de pulmón.

Pero esta estrategia no ha funcionado bien contra el glioblastoma, una forma agresiva de cáncer cerebral, que es conocido por tener múltiples mutaciones que difieren de una región a otra y de una célula a otra dentro de un mismo tumor.

Ahora la investigación dirigida por el Centro de Cáncer Rogel de la Universidad de Michigan ha dado con un nuevo enfoque: Hacer que la radioterapia sea más efectiva para los pacientes con glioblastoma, apuntando a una vía metabólica crítica e interrumpiendo su capacidad de reparar el daño del ADN causado por la radiación.

Resulta que la Administración de Alimentos y Drogas ya ha aprobado un medicamento que puede inhibir esta vía, lo que hace que los bloques de construcción biológicos se conozcan como purinas.

Empezar con una droga existente reduce las barreras para lanzar un ensayo clínico para probar la efectividad de la estrategia en pacientes con glioblastoma, señalan los investigadores.

Los hallazgos del equipo aparecen en Nature Communications.

"La radioterapia es un tratamiento clave para casi todos los pacientes con glioblastoma, y la resistencia a la radiación lleva a la reaparición del cáncer. Por lo tanto, encontrar nuevas formas de superar esta resistencia podría ayudar a mejorar los resultados para muchos pacientes", dice el autor principal del estudio Daniel Wahl, M.D., Ph.D., un radiooncólogo e investigador en Michigan Medicine. "Y debido a la variedad de alteraciones genéticas que se observan en el glioblastoma, queríamos encontrar una forma de superar esta resistencia que funcionara en todos los genotipos".

Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para el glioblastoma.

Menos del 5% de los pacientes con glioblastoma viven más de cinco años después de ser diagnosticados, y la recurrencia después de una primera ronda de tratamiento es casi inevitable.

Wahl y la coautora Yoshie Umemura, M.D., profesora asistente de neurología, están lanzando un estudio de investigación en pacientes humanos basado en la investigación del equipo, que comenzará a inscribir pacientes pronto.

¿Por qué algunas células son resistentes a la radiación?

"¿Cuál es la relación entre el metabolismo del glioblastoma y la resistencia a la radioterapia? - Esa es la pregunta central con la que empezamos", dice Wahl. "Nuestras mediciones nos permitieron preguntar qué metabolitos se correlacionan con la resistencia a la radiación?

Es decir, si las células viven después de la radioterapia, ¿Tienen más de algún metabolito en particular?"

Comenzaron examinando las características de 23 líneas celulares de glioblastoma, explica Wahl, observando los metabolitos producidos por cada línea celular y midiendo cuán resistente era cada una a la radiación.

El grupo descubrió que las líneas celulares que eran más resistentes al tratamiento con radiación también tenían niveles más altos de purinas, compuestos biológicos que se conocen como los componentes básicos del ADN y el ARN, y que también pueden activar vías de señalización.

"Esto fue muy emocionante porque muchas mutaciones genéticas diferentes que ocurren en el glioblastoma llevan a que se active esta vía de purinas", dice Wahl.

Esto sugirió que podrían ser capaces de apuntar al efecto posterior de múltiples mutaciones genéticas.

"Hicimos la hipótesis de que el objetivo de esta actividad metabólica podría funcionar a través de células tumorales con diferentes tipos de mutaciones - en lugar de cualquier fracción de células que tiene una aberración genética particular que podría ir tras una terapia de objetivo de mutación."

Una vez que los investigadores descubrieron la correlación entre los altos niveles de purinas y la resistencia a la radiación, se propusieron demostrar si los cambios metabólicos realmente causaban que la radiación fuera menos efectiva.

"Le dimos a las células más purinas. Las hizo más resistentes", dice Wahl. "Les quitamos las purinas. Las hizo más sensibles a la radiación. Y descubrimos que lo hacía afectando la capacidad de las células para reparar el daño del ADN inducido por la radiación".

Moviéndose del laboratorio hacia la clínica

Para comprender mejor si la focalización en el metabolismo de las purinas podría ayudar a superar la resistencia a la radioterapia en los pacientes, el equipo utilizó modelos de ratón de glioblastoma con tumores cultivados a partir de células de pacientes humanos.

A los ratones se les administró un medicamento llamado micofenolato de mofetilo, o MMF por su siglas en inglés, que bloquea la biosíntesis de purina y que está aprobado para el tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos desde 2000.

El crecimiento del tumor se redujo moderadamente en los ratones que recibieron sólo radioterapia o MMF, pero se detuvo casi totalmente en los ratones que recibieron ambos, explica Wahl.

Los beneficios del MMF fueron similares tanto si los tumores animales crecían en el cerebro de los ratones como en cualquier otra parte de sus cuerpos, demostrando la capacidad del fármaco para penetrar eficazmente la barrera hematoencefálica, que es fundamental para el tratamiento de los pacientes con cáncer cerebral.

"Dado que la FDA ya ha descubierto que el fármaco es lo suficientemente seguro como para ser utilizado en pacientes con un solo propósito, facilita la realización de un ensayo clínico dirigido a una segunda enfermedad", dice.

En última instancia, añade Wahl, la investigación fue posible gracias al entorno colaborativo y multidisciplinario de la UM, donde los clínicos e investigadores con experiencia en el glioblastoma pueden asociarse con otros que se especializan en el metabolismo del cáncer, la modelización de datos y el lanzamiento de nuevos ensayos clínicos.

"Nada de esto sucede sin que todos estos equipos diferentes compartan conocimientos, modelos, métodos y entusiasmo para marcar la diferencia en la vida de los pacientes", dice.

Fuente: Michigan Medicine - University of Michigan