La terapia celular CAR-T, que ataca las células cancerosas utilizando las células inmunológicas reprogramadas de una persona, se ha utilizado por primera vez para tratar el linfoma de Hodgkin con notable éxito, según los resultados de un ensayo clínico de fase temprana dirigido por investigadores del Centro de Cáncer Integral Lineberger de la UNC y del Colegio de Medicina Baylor en Houston.

El ensayo clínico, cuyos resultados se publican en el Journal of Clinical Oncology, se diseñó para determinar la seguridad y eficacia del tratamiento en pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída.  Los investigadores demostraron que el tratamiento era seguro, pero quizás más importante, que el tratamiento era altamente activo en pacientes con linfoma de Hodgkin recidivante/refractario.  El tratamiento condujo a la desaparición completa del tumor en la mayoría de los pacientes tratados con la dosis más alta de terapia, y casi todos los pacientes obtuvieron beneficios clínicos después del tratamiento.

"Esto es particularmente emocionante porque la mayoría de estos pacientes tenían linfomas que no habían respondido bien a otras nuevas y poderosas terapias", dijo la autora principal del estudio Barbara Savoldo, MD, PhD, profesora en el Departamento de Microbiología e Inmunología de la Escuela de Medicina de la UNC y miembro de la UNC Lineberger.  "Todos trabajaron incansablemente en el estudio y estoy orgullosa del trabajo de colaboración que impulsó entre UNC Lineberger y Baylor", dijo Savoldo.

Las células T del receptor de antígenos quiméricos (CAR) son células T humanas, un poderoso tipo de célula inmune, que han sido recolectadas de un paciente y modificadas genéticamente para reconocer las proteínas que se encuentran en las células cancerosas del paciente, se reinfunden en el paciente para que circulen en la sangre durante meses como una "droga viva" para atacar las células cancerosas del paciente. En algunos casos, los pacientes son infundidos con células CAR-T hechas de células T proporcionadas por otros donantes.

Las terapias con células CAR-T en la última década han tenido éxitos sorprendentes en algunos ensayos clínicos, y hasta ahora han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para tratar dos cánceres de la sangre, la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma difuso de células B grandes.  Estas terapias celulares CAR-T están diseñadas para atacar la proteína CD19, que se encuentra en las células malignas de estos cánceres.  Inspirados por el éxito de las terapias celulares CAR-T contra estos cánceres, los investigadores han estado desarrollando la tecnología para su uso contra los cánceres que expresan otras proteínas asociadas al cáncer.  En los últimos años, Savoldo y sus colegas han estado explorando el uso de las células CAR-T contra el linfoma de Hodgkin, un cáncer de la sangre que afecta a más de 200.000 personas en los Estados Unidos.

Mientras que alrededor del 85 por ciento de los pacientes con linfoma de Hodgkin se curan o pasan muchos años sin cáncer siguiendo los regímenes estándar de quimioterapia y/o radiación, el resto no responde a la terapia estándar o sí responde, pero experimenta una recaída del cáncer en pocos años.  Muchos de estos pacientes "refractarios/recidivantes" pasan por años de tratamientos adicionales sin éxito, y terminan sin buenas opciones.  En un estudio piloto realizado en siete pacientes con linfoma de Hodgkin refractario/recidivante, publicado en 2017, los colegas de Savoldo y Baylor descubrieron que una terapia celular CAR-T dirigida a la proteína CD30 asociada a las células de Hodgkin parecía segura pero sólo producía respuestas modestas.

En el nuevo estudio, en el que participaron 41 pacientes tratados en Baylor y en la UNC, los investigadores utilizaron la misma estrategia celular CAR-T anti-CD30, pero agregaron un régimen de preacondicionamiento en el que los linfocitos existentes de los pacientes -una amplia familia de glóbulos blancos que incluye las células T- se agotaron en gran medida con los fármacos de quimioterapia antes de la adición de las células CAR-T.

"La linfodepleción previa a la infusión de las células CAR-T parece producir un entorno más favorable para que las células CAR-T proliferen y ataquen sus objetivos cancerosos", dijo la coautora del estudio, la Dra. Natalie Grover, profesora adjunta del Departamento de Medicina de la UNC y miembro de Lineberger de la UNC.  Carlos Ramos, MD de la Facultad de Medicina de Baylor es el otro co-autor del estudio.

Los efectos secundarios del tratamiento con células CAR-T fueron comunes e incluyeron síntomas similares a los de la gripe debido a una tormenta química inmunológica llamada síndrome de liberación de citoquinas, pero estos eventos fueron generalmente modestos, ninguno de los pacientes experimentó las complicaciones más graves y que amenazan la vida, como la inflamación cerebral, que se han visto en los ensayos de células CAR-T contra otros cánceres de la sangre.  Aún más prometedor, el estudio demostró que esta terapia celular CAR-T anti-CD30 parecía ser muy activa incluso contra el linfoma de Hodgkin refractario/relacionado.  A medida que el ensayo avanzaba, los investigadores se decidieron por la fludarabina como un elemento clave del régimen de linfodepleción previo a la terapia, ya que los resultados de los pacientes parecían ser mejores cuando se utilizaba, encontraron que entre los 32 pacientes con cáncer activo que recibieron fludarabina para la linfodepleción antes de sus células CAR-T, 19 pacientes (59 por ciento) tuvieron una respuesta completa.  De los pacientes del estudio que tuvieron una respuesta completa, el 61 por ciento aún no tenía evidencia de recurrencia un año después.  En general, el 94 por ciento de los pacientes tratados seguían vivos un año después del tratamiento.

"Este tratamiento mostró una notable actividad antitumoral sin una toxicidad significativa, y creemos que debe ser considerado para pacientes en etapas tempranas del linfoma de Hodgkin refractario/relacionado", dijo Savoldo. "La actividad de esta nueva terapia es bastante notable y aunque necesitamos confirmar estos hallazgos en un estudio más amplio, este tratamiento ofrece potencialmente un nuevo enfoque para los pacientes que actualmente tienen opciones muy limitadas para tratar su cáncer", dijo Jonathan Serody, MD, el Profesor de Medicina Elizabeth Thomas, Microbiología e Inmunología en la Escuela de Medicina de UNC, director del programa de trasplante de médula ósea y terapia celular en UNC, y miembro de UNC Lineberger.
"Además, a diferencia de otras terapias celulares CAR T, el éxito clínico no estaba asociado con complicaciones significativas de la terapia. Esto significa que este tratamiento debería estar disponible para los pacientes en un entorno clínico y no requeriría que los pacientes fueran hospitalizados, lo cual es crítico en nuestro entorno actual".

Fuente: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center