La habilidad del cáncer para desarrollar resistencia a la quimioterapia ha sido durante mucho tiempo un gran obstáculo para lograr remisiones o curas duraderas.  Aunque los tumores pueden reducirse poco después de la quimioterapia, muchas veces vuelven a crecer.

Los científicos pensaron alguna vez que las mutaciones genéticas únicas en los tumores subyacen a esta resistencia a los fármacos.  Pero cada vez más, están poniendo sus ojos en otros cambios no genéticos en las células cancerosas para explicar su adaptabilidad.

Por ejemplo, una forma en que las células cancerosas pueden desarrollar resistencia es cambiando su identidad.  Una célula cancerosa de la próstata que es sensible a la terapia de bloqueo hormonal podría transformarse en un tipo de célula que no requiere la hormona para su crecimiento.  En lugar de mutaciones específicas que las impulsan, los cambios de identidad como estos se producen a través de cambios en la expresión de los genes - células que activan o desactivan genes específicos.  Como resultado de estos cambios, un solo tumor puede llegar a ser muy diferente en su composición celular.  Esta heterogeneidad crea desafíos para el tratamiento, ya que es poco probable que un solo medicamento funcione contra tantos tipos de células diferentes.

Un nuevo estudio de un equipo de investigadores del Instituto Sloan Kettering, el Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT y el Observatorio de Células Klarman del Instituto Broad ha descubierto que esta heterogeneidad tumoral puede atribuirse a una fuente común: un estado celular particularmente flexible que es característico de un subconjunto de células de un tumor y puede generar muchos otros tipos de células diversas.

"El estado celular de alta plasticidad es el punto de partida de gran parte de la heterogeneidad que vemos en los tumores", dice Tuomas Tammela, miembro auxiliar del Programa de Biología y Genética del Cáncer en el SKI y autor correspondiente del nuevo artículo, publicado en la revista Cancer Cell. "Es como una especie de intersección muy concurrida de muchas carreteras: Dondequiera que una célula quiera terminar en cuanto a su identidad, tiene que pasar por este estado celular"

Debido a que este estado celular produce casi toda la heterogeneidad celular que surge en los tumores, es un objetivo atractivo para posibles terapias.  Los tumores particulares que los investigadores examinaron eran tumores de cáncer de pulmón que crecían en ratones.

Jason Chan, un médico-científico becario en el laboratorio de Tammela y uno de los principales autores del trabajo, dice que encontrar este inusual estado celular fue una sorpresa.  "Este estado celular altamente plástico es algo completamente nuevo", dice. "Cuando lo vimos, no sabíamos qué era porque era muy diferente. No se veía como las células normales de pulmón de donde vino el cáncer, y tampoco se veía realmente como cáncer de pulmón. Tenía características de células madre de la capa germinal embrionaria, células madre de cartílago, e incluso células de riñón, todas mezcladas."

Sin embargo, él y sus colegas encontraron estas células en cada tumor que examinaron, lo que sugirió que las células estaban haciendo algo biológicamente muy importante.

Un mapa de carreteras del estado de las células

Los investigadores identificaron estas células altamente plásticas empleando una técnica de laboratorio relativamente nueva llamada secuenciación de ARN unicelular (scRNA-Seq).

Esta técnica permite a los investigadores tomar "instantáneas" de los perfiles de expresión génica de las células individuales, revelando qué genes están activados o desactivados.  Al realizar la secuenciación del ARNsc en tumores a medida que crecían con el tiempo, podían observar cuándo y cómo surgían los diferentes tipos de células a lo largo de la evolución de un tumor.  A partir de estos datos, los investigadores fueron capaces de crear una especie de mapa de qué células procedían de qué otras células.

"El mapa contiene las principales autopistas y pequeños caminos de tierra", dice el Dr. Tammela. "El estado celular de alta plasticidad que identificamos se encuentra justo en el centro del mapa. Tiene muchos caminos que entran, y tiene aún más caminos que salen."

Este estado celular de alta plasticidad surgió consistentemente en la evolución de un tumor y persistió a lo largo de su crecimiento. De hecho, el Dr. Tammela dice, "fue el único estado celular que encontramos presente en todos y cada uno de los tumores".  No son células madre.

La plasticidad - la capacidad de una célula de dar lugar a otras células que toman identidades diferentes - es una característica bien conocida de las células madre.  Las células madre juegan un papel importante en el desarrollo embrionario y en la reparación de tejidos.

Muchos científicos piensan que los cánceres surgen de células madre específicas de cáncer.  Pero el Dr. Tammela y sus colegas no creen que estas células de alta plasticidad sean células madre.

"Cuando comparamos la firma de expresión génica de estas células altamente plásticas con las células madre normales o con las células madre cancerosas conocidas, las firmas no coinciden en absoluto. Se ven completamente diferentes", dice.

Y, a diferencia de las células madre, no están ahí al principio del crecimiento de un tumor.  Sólo emergen más tarde.

Cambiar para resistir a las drogas

Muchos estudios anteriores han buscado posibles "mutaciones de resistencia", es decir, cambios genéticos que explican la capacidad de un tumor para resistir los efectos de los medicamentos contra el cáncer.

Si bien se han encontrado algunas, con mayor frecuencia la base de la resistencia sigue siendo un misterio.

Los nuevos hallazgos ofrecen una posible solución al misterio.

"Nuestro modelo podría explicar por qué ciertas células cancerosas son resistentes a la terapia y no tienen una base genética para esa resistencia que podamos identificar", dice el Dr. Chan.

Lo importante es que no todas las células del tumor se están adaptando, explica. Es un subconjunto de las células cancerosas que son más plásticas, más maleables.

Combinando los medicamentos de la quimioterapia con nuevos medicamentos dirigidos a estas células altamente plásticas, los investigadores creen que podría ser posible evitar la aparición de resistencia y proporcionar remisiones más duraderas.

Fuente: Memorial Sloan Kettering Cancer Center