Un nuevo estudio sugiere, que los cánceres agresivos podrían ser tratados con inmunoterapias que dirigen el sistema inmunológico para matar las células cancerosas con mutaciones específicas que causan resistencia a los medicamentos.

Las mutaciones de resistencia a los medicamentos que restauran la actividad de los genes BRCA1 o BRCA2 como una forma de evitar los efectos del tratamiento con medicamentos podrían dejar a los tumores vulnerables a los efectos de la inmunoterapia, según la investigación.

Los científicos estudiaron los cánceres que habían evitado los efectos de las quimioterapias con platino y los fármacos llamados inhibidores de PARP reparando sus genes BRCA - y encontraron que las nuevas versiones de los genes eran sutilmente diferentes de los mismos genes en las células sanas.  Ellos creen que las diferencias en estos genes son lo suficientemente grandes como para que sea posible entrenar el sistema inmunológico del cuerpo para detectar y matar las células cancerosas con los genes BRCA reparados - abriendo una nueva y emocionante forma de tratar los cánceres que son resistentes a los medicamentos actuales.

Los científicos del Institute of Cancer Research de Londres compilaron una base de datos de más de 300 casos notificados de mutaciones que modifican la actividad de los genes BRCA para hacerlos resistentes a los inhibidores PARP.  El estudio se publicó en la revista Cancer Discovery y fue financiado por Cancer Research UK, Breast Cancer Now y el Schottlander Research Charitable Trust.

Su objetivo era calificar los cambios moleculares en los cánceres que se han hecho resistentes a la quimioterapia con platino o a los inhibidores de la PARP - fármacos que ahora están autorizados para los cánceres de ovario, mama, páncreas y próstata - y abrir nuevas estrategias de tratamiento contra ellos.
Los inhibidores de la PARP atacan los cánceres que tienen mutaciones en los genes BRCA o varios otros defectos genéticos que los hacen vulnerables a los daños en el ADN.  Sin embargo, los cánceres pueden eludir los efectos de los inhibidores PARP o de la quimioterapia a través de cambios genéticos que vuelven a activar los genes BRCA, lo que se conoce como mutaciones de reversión.

El equipo del Gene Function Laboratory (CRUK) junto al Breast Cancer Now Research Center en el Institute of Cancer Rresearch (ICR) estudió cada incidente reportado de resistencia asociado con mutaciones de reversión en los cánceres con mutaciones BRCA.

Los investigadores descubrieron que algunos tipos de mutación BRCA tenían más probabilidades que otros de desarrollar mutaciones de reversión que reiniciaban la actividad del gen BRCA.  La detección de estas mutaciones podría seleccionar a los pacientes cuyos cánceres podrían tener un mayor riesgo de desarrollar resistencia al tratamiento con inhibidores de PARP o quimioterapia de platino.

En los casos en que se produjeron mutaciones de reversión, el equipo descubrió que los genes BRCA reparados creaban proteínas que diferían de las células normales.  Los modelos informáticos predijeron que éstas serían a menudo "inmunogénicas", lo que significa que el sistema inmunológico las reconocería como extrañas.

Esto aumenta la posibilidad de que las inmunoterapias que eliminan los frenos del sistema inmunológico puedan ser eficaces contra los cánceres con mutaciones de reversión - empujando al cuerpo a generar una fuerte respuesta inmune contra las proteínas BRCA reparadas.
Puede incluso ser posible generar una respuesta inmune contra las proteínas BRCA revertidas usando una vacuna, si las mutaciones de reversión pueden predecirse con confianza.

Los investigadores han puesto su nueva base de datos a disposición de otros científicos para que la utilicen y recojan futuros informes sobre estas mutaciones, lo que podría ayudar a identificar otros cánceres que podrían ser atacados con inmunoterapias u otros tratamientos.

La capacidad letal del cáncer para desarrollar resistencia a los medicamentos será el centro de un programa pionero en el descubrimiento de nuevos medicamentos.

En el edificio de 75 millones de libras esterlinas se reunirán unos 300 biólogos evolutivos y científicos especializados en el descubrimiento de medicamentos para comprender y superar el desafío de la resistencia a los medicamentos, a fin de convertir el cáncer en una enfermedad manejable que pueda controlarse a largo plazo y curarse eficazmente.

En 2005, los científicos del Centro de Investigación del Cáncer de Mama Ahora del ICR descubrieron que los inhibidores PARP matan las células cancerosas con mutaciones del gen BRCA.

Desde entonces, los mismos científicos han estado estudiando cómo se desarrolla la resistencia a estas drogas.

Estudiando la secuencia de ADN de más de 300 pacientes en todo el mundo que habían recibido un inhibidor PARP o un fármaco de platino como parte de su tratamiento, los científicos descubrieron cómo las células cancerosas reconfiguran la actividad del gen BRCA para hacerse resistentes a estos fármacos.

Investigaciones cruciales sobre el cáncer como esta, con el objetivo de encontrar nuevos tratamientos para los pacientes, se han visto interrumpidas por la pandemia COVID-19.

El ICR, una organización benéfica e instituto de investigación, ha lanzado un gran llamamiento para recaudar fondos para iniciar su investigación y recuperar el tiempo perdido por la crisis del coronavirus.

Fuente: The Institute of Cancer Research