Las raras mutaciones heredadas en el regulador maestro del cuerpo del sistema de reparación del ADN - el gen TP53 - pueden dejar a las personas con un mayor riesgo de desarrollar múltiples tipos de cáncer a lo largo de sus vidas.

Ahora, por primera vez, un equipo dirigido por investigadores del Basser Center for BRCA en el Abramson Cancer Center de la Universidad de Pennsylvania detalla las posibles implicaciones de una mutación TP53 de menor riesgo, incluyendo una asociación con un tipo específico de síndrome de Li-Fraumeni (LFS), una predisposición hereditaria a una amplia gama de cánceres.

Los investigadores publicaron sus hallazgos hoy en Cancer Research, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.

Las mutaciones en el gen TP53 son las mutaciones más comúnmente adquiridas en el cáncer.

La proteína p53, fabricada por el gen TP53, normalmente actúa como supervisor en la célula mientras el cuerpo trata de reparar el ADN dañado.

Diferentes mutaciones pueden determinar cuán bien o cuán mal ese supervisor es capaz de dirigir la respuesta.

Cuanto más defectuosa sea la mutación, mayor será el riesgo.

Cuando las mutaciones del TP53 se heredan, causan el LFS, una enfermedad que deja a las personas con un 90 por ciento de posibilidades de desarrollar cáncer en su vida.

Estos incluyen comúnmente sarcomas de tejidos blandos y huesos, cáncer de mama y de cerebro, tumores de la corteza suprarrenal y leucemia, y los pacientes se someten a exámenes frecuentes desde la infancia para buscar signos de la enfermedad, dado el alto riesgo de cánceres infantiles que continúa a lo largo de sus vidas.

Actualmente no hay terapias que se dirijan a la vía del p53.

"Debido a la amplia variedad de tipos de enfermedades asociadas con las mutaciones hereditarias de la vía p53 y a la temprana edad de los diagnósticos de cáncer, la detección del cáncer es excepcionalmente agresiva.

Sin embargo, aún no sabemos si todas las mutaciones requieren el mismo alto nivel de detección", dijo la autora principal del estudio Kara N. Maxwell, MD, PhD, profesora asistente de Hematología-Oncología y Genética en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y miembro del Centro de Cáncer Abramson y del Centro Basser para BRCA.

"Por lo tanto, es fundamental estudiar los detalles de las mutaciones individuales de TP53 para entender la mejor manera de examinar a las personas que llevan mutaciones de menor riesgo."

Los co-autores del estudio son Jacquelyn Powers, MS, LCGC, una asesora genética del Centro Basser para BRCA, y Emilia Modolo Pinto, PhD, una científica asociada del Hospital de Investigación Infantil St.

Para este estudio, los investigadores secuenciaron genéticamente a varios miembros de ocho familias diferentes, y luego combinaron esos datos en una cohorte de estudio, junto con los datos de los portadores de dos cohortes de pruebas genéticas.

Encontraron que esta mutación recientemente identificada confiere un riesgo de cáncer infantil en algunas familias, pero sólo cánceres de aparición tardía en otras, y probablemente con un riesgo menor al 90 por ciento de por vida.

El equipo de St. Jude, así como los investigadores del Instituto Wistar, fueron fundamentales para la siguiente etapa de la investigación.

El equipo de St. Jude modeló la mutación TP53 para tratar de averiguar qué efecto tenía en la estructura de la proteína.

Además, trabajando estrechamente con el equipo de Penn, el equipo de St. Jude también determinó que hay un conjunto hereditario de material genético compartido entre las personas que tienen esta mutación, lo que sugiere que es lo que se llama una mutación fundadora - una mutación que se rastrea dentro de una etnia.

En este caso, esa etnia es la población judía ashkenazi.

"Utilizando el mismo modelo que nos llevó a determinar una mutación fundadora extendida en los individuos brasileños hemos determinado esta nueva en la población judía ashkenazi", dijo Pinto.

Un equipo del Instituto Wistar estudió las consecuencias de la nueva mutación en la función de la proteína p53 en las células y demostró que afecta los niveles de expresión de múltiples genes diana de p53, sugiriendo que esto podría jugar un papel en la transformación y la formación de cáncer.

"Al identificar y comprender esta variante Ashkenazi de p53, nuestro objetivo es ayudar a las personas que tienen variantes genéticas de este gen crítico a comprender mejor su riesgo de cáncer, y eventualmente ayudar al desarrollo de nuevos tratamientos específicos que reducirán la carga del cáncer en esta población", dijo Maureen E. Murphy, PhD, Profesora Ira Brind y líder del programa de Oncogénesis Molecular y Celular del Wistar Cancer Center.

Los hallazgos plantean preguntas acerca de cómo evaluar apropiadamente a los pacientes para esta mutación y si el proceso estándar de los escáneres de cuerpo entero para los pacientes con SLA debe ser modificado para este grupo, ya que su perfil de riesgo es diferente al de los pacientes con SLA clásico.

Maxwell y su equipo forman parte de un grupo que trabaja en el desarrollo de técnicas de biopsia líquida, un análisis de sangre que podría mejorar la detección.

Dicen que tienen la esperanza de que este estudio ayude a informar futuros trabajos de biopsia líquida.

Fuente: Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania