Los científicos del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys han demostrado el potencial terapéutico de los inhibidores de la PRMT5 para sensibilizar al melanoma que no responde a la terapia de control inmunológico.

Los inhibidores de la PRMT5 se encuentran actualmente en ensayos clínicos en oncología, y esta investigación proporciona una sólida base para evaluar los fármacos en los tumores que no responden a la terapia de punto de control inmunológico.

El estudio se publicó en Science Translational Medicine.

"Nuestro estudio revela que la PRMT5 permite que los tumores se escondan del sistema inmunológico al controlar dos vías de señalización inmunológica", dice el Dr. Ze'ev Ronai, profesor del Programa de Iniciación y Mantenimiento de Tumores en Sanford Burnham Prebys y autor principal del estudio.

"Encontramos que la inhibición de la PRMT5 mejora tanto la presentación de antígenos como la activación de la inmunidad innata, prerrequisitos para una terapia de control inmunológico efectiva. Somos optimistas en que esta investigación conducirá a un avance a corto plazo, muy necesario para las personas con tumores que no responden a la terapia de inhibidores de puntos de control".

La inmunoterapia, que aprovecha el poder del sistema inmunológico de un individuo para destruir tumores, ha revolucionado el tratamiento de ciertos cánceres.

Para algunas personas con melanoma avanzado, el tratamiento ha extendido la supervivencia a años en lugar de meses.

Sin embargo, la inmunoterapia sólo funciona para alrededor del 40% de las personas con melanoma avanzado.

Los científicos están trabajando para descubrir nuevos enfoques que hagan que el tratamiento sea efectivo para más personas con más tipos de cáncer.

Convirtiendo los tumores "fríos" en "calientes"

Los científicos han denominado tumores que no responden a los tumores "fríos" de la inmunoterapia, y están trabajando para encontrar enfoques que hagan que el cáncer responda al tratamiento - o "caliente".

Los enfoques que logran este objetivo representan grandes avances para el campo.

En el estudio, los científicos utilizaron modelos de melanoma en ratones para demostrar que la combinación de un inhibidor de PRMT5 con la terapia anti-PD-1 - una de las terapias de punto de control inmunológico más utilizadas - logró que el tumor "frío" que no respondía se volviera "caliente".

Los ratones que normalmente no respondían a la terapia PD-1 sobrevivieron más tiempo y tuvieron tumores más pequeños después de recibir también el inhibidor PRMT5 - lo que los científicos demostraron que se debía a la mayor capacidad del sistema inmunológico para atacar el tumor.

"El desarrollo de los inhibidores del punto de control inmunológico ha sido un gran paso adelante en el tratamiento del melanoma avanzado, con más de la mitad de las personas vivas durante cinco años o más. Sin embargo, hay un número considerable de personas que tienen melanoma resistente a este enfoque terapéutico, y abordar esa necesidad insatisfecha de una manera basada en mecanismos es un imperativo terapéutico", dice el Dr. Jedd Wolchok, jefe de los Servicios de Inmuno-Oncología del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

"Los hallazgos de este estudio indican que deberíamos comenzar inmediatamente a explorar un ensayo clínico que pruebe la eficacia de los inhibidores de PRMT5 combinados con inhibidores de puntos de control inmunológicos en personas que no responden, o han dejado de responder, a la inmunoterapia actualmente disponible".

Los investigadores identificaron dos vías de señalización celular que fueron suprimidas por la PRMT5 y permitieron que el tumor escapara a la detección del sistema inmunológico.

Una vía es responsable de la presentación del antígeno, y la segunda vía controla la producción de citoquinas y la inmunidad innata.

Juntas, estas vías determinan el grado de capacidad del tumor para escapar del sistema inmunológico.

Así pues, su inhibición hace que los tumores que no han sido vistos por el sistema inmunitario -y que por lo tanto no responden al tratamiento de control inmunitario- sean visibles y sensibles al ataque inmunitario.

El estudio demostró además que las vías de señalización inmunológica controladas por las PRMT5 están asociadas con la supervivencia de las personas con melanoma, lo que indica que los pacientes pueden estar estratificados para los inhibidores de las PRMT5 en función de la expresión de estos componentes de las vías.

"Se espera que las vías que descubrimos también definan cómo responden o no los diferentes tipos de tumores a la terapia de control inmunológico. Por lo tanto, es probable que estos hallazgos tengan relevancia clínica para otros tumores que no sean melanomas que hayan fracasado en la terapia de puntos de control inmunológico", dice Ronai.

Fuente: Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute