El sistema inmunológico humano es una máquina finamente ajustada, que equilibra cuándo liberar un ejército celular para tratar con los patógenos, con cuándo frenar ese ejército, evitando que una embestida ataque al propio cuerpo.

Ahora, los investigadores de Salk han descubierto una forma de controlar las células T reguladoras, células inmunes que actúan como una señal de alto el fuego, diciéndole al sistema inmunológico cuándo debe retirarse.

"Nuestro objetivo final es poder usar estos genes que modulan las células T reguladoras para interferir con las enfermedades autoinmunes y los cánceres", dice Ye Zheng, profesor asociado del Centro NOMIS de Salk para Inmunobiología y Patogénesis Microbiana.

"La idea de manipular este tipo de células con fines terapéuticos es muy emocionante", dice la profesora adjunta Diana Hargreaves, titular de la cátedra de desarrollo de la Fundación Richard Heyman y Anne Daigle y autora corresponsal del nuevo trabajo con Zheng.

Su estudio apareció en la revista Immunity.

Las células T reguladoras son responsables de controlar la actividad de otras células del sistema inmunológico.

Evitan que el sistema inmunológico ataque a los tejidos del cuerpo y le dicen a la respuesta inmunológica que se desvanezca cuando ya no sea necesaria, actuando como una señal clara.

Las células T reguladoras poco activas están asociadas con enfermedades autoinmunes en las que el sistema inmunológico ataca al cuerpo, como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal y el lupus.

Por otra parte, algunos cánceres tienen una actividad de las células T reguladoras superior a la habitual, lo que impide que el sistema inmunológico ataque a un tumor y permita su crecimiento.

Los investigadores ya sabían que el gen llamado Foxp3 es un actor clave en el desarrollo y la función de las células T reguladoras.

Si las células T reguladoras son como las principales fuerzas de mantenimiento de la paz, Foxp3 es como la ONU, animando a la fuerza de mantenimiento de la paz a organizarse.

Sin Foxp3, el cuerpo no forma células T reguladoras.

Así que el grupo de Zheng se propuso encontrar otros genes que impactaran en los niveles de Foxp3.

Utilizaron la tecnología de edición genética CRISPR para probar qué genes de todo el genoma afectaban a Foxp3.

Esta pantalla mostró cientos de genes, incluyendo un puñado que codificaba diferentes subunidades del complejo SWI/SNF, un grupo de proteínas que juega un papel en la activación y desactivación de muchos otros genes al hacer físicamente accesible el ADN a la maquinaria celular.

Hargreaves y su grupo ya estaban estudiando una serie de genes del complejo SWI/SNF, incluida una nueva variante que el laboratorio identificó en 2018 llamada el complejo ncBAF, por lo que los dos laboratorios se unieron para descubrir el papel del complejo en las células T reguladoras.

"Ya había datos para mostrar cómo el complejo SWI/SNF es importante para el desarrollo de las células, pero no hay muchos datos en las células T reguladoras específicamente", dice el investigador postdoctoral de Salk, Jovylyn Gatchalian, co-autor del nuevo trabajo.

Los investigadores usaron CRISPR para remover selectivamente los genes del complejo SWI/SNF de las células T reguladoras.

Descubrieron que la eliminación de un gen del complejo ncBAF, llamado Brd9, tenía un efecto particularmente fuerte en las células inmunes; las células T reguladoras sin Brd9 tenían niveles más bajos de Foxp3 y una función debilitada.

"Hasta ahora ha sido muy difícil afinar la actividad de las células T reguladoras en el cuerpo", dice Eric Chin-San Loo, estudiante de posgrado y primer coautor del nuevo trabajo. "Este complejo nos permite hacer justamente eso - aumentar o disminuir la actividad de las células inmunes, pero no lo suficiente como para causar otras formas de enfermedad".

En ratones con cáncer, el tratamiento con las células inmunes debilitadas sin Brd9 permitió a otras células inmunes - los combatientes y soldados del sistema inmunológico - normalmente bloqueadas por las células T reguladoras, infiltrarse en los tumores y reducirlos.

Sin embargo, en los ratones con enfermedad inflamatoria intestinal, las células T reguladoras debilitadas dejaron el sistema inmunológico atacando el tracto digestivo sin control.

Estos resultados sugieren que el control de la fuerza de las células T reguladoras tiene el potencial de tratar tanto el cáncer como las enfermedades autoinmunes.

En el futuro, los investigadores dicen que les gustaría profundizar en los mecanismos moleculares por los que Brd9 está controlando la expresión de Foxp3 y cómo el complejo ncBAF podría cambiar el entorno del tumor de otras maneras.

Hargreaves añade que los estudios futuros podrían examinar si las pequeñas moléculas pueden controlar la actividad del complejo ncBAF; éstas serían más relevantes para la terapéutica humana que los métodos genéticos de alteración de las proteínas.

Esas moléculas podrían algún día ser capaces de disminuir la actividad de las células T reguladoras para tratar el cáncer o aumentar su actividad para tratar las enfermedades autoinmunes.

Fuente: Instituto Salk