Los investigadores de Yale han descubierto una "señal de interferencia" que impide que un potente estimulante del sistema inmunológico llamado interleucina-18 (IL-18) llegue a los tumores, incluso en los cánceres resistentes a los tratamientos convencionales de inmunoterapia, informan en la revista Nature.

El equipo de investigación creó una versión de la IL-18 que no podía ser interferida y redujo significativamente los tumores en los ratones que son resistentes a la inmunoterapia actual.

La interleucina-18 forma parte de un vasto arsenal del sistema inmunológico llamado citoquinas y tiene el papel específico de movilizar las células T y las células "asesinas naturales" para combatir las infecciones. Debido a esta actividad, las compañías farmacéuticas habían intentado anteriormente usar el IL-18 como tratamiento contra el cáncer.

Sin embargo, el enfoque no mostró ningún beneficio en los ensayos clínicos.

"Esto fue una gran paradoja para nosotros porque el IL-18 envía un mensaje inflamatorio increíblemente poderoso a las células inmunes 'correctas' que atacan los tumores", dijo Aaron Ring de Yale, profesor asistente de inmunobiología y farmacología y autor principal de la investigación. "El hecho de que no hubiera respuesta al IL-18 natural en ensayos clínicos previos nos hizo pensar que los tumores estaban empleando contramedidas inmunológicas"

El equipo de Yale se dispuso a averiguar cómo los tumores apagan el IL-18.

Descubrieron que dentro de muchas formas de cáncer, hay altos niveles de una proteína llamada proteína de unión a la interleucina-18 (IL-18BP), que actúa como "receptor señuelo", bloqueando la capacidad del IL-18 para unirse a su receptor en las células del sistema inmunológico y activar una respuesta inmunológica.

"Pensamos que la IL-18 era la vía correcta para comprometerse, pero que la IL-18BP actuaba como una barrera para su actividad", dijo Ring. "Así que nos preguntamos si podíamos hacer una versión sintética del IL-18 que pudiera superar este problema."

Utilizando un proceso llamado evolución dirigida, el equipo de Ring buscó a través de aproximadamente 300 millones de diferentes formas mutantes de IL-18 para encontrar variantes raras que sólo unían el verdadero receptor de IL-18 y no el señuelo.

"Sólo cambiamos la frecuencia del IL-18 para eliminar la señal de interferencia", dijo Ring.

Trabajando con el laboratorio del coautor Marcus Bosenberg, director interino del Centro de Inmuno-oncología de Yale y profesor de dermatología, patología e inmunobiología, el equipo administró la IL-18 modificada a ratones con una variedad de tipos de tumores, incluyendo aquellos resistentes a la inmunoterapia convencional.

Descubrieron que el IL-18 sintético reducía en gran medida el crecimiento de los tumores y era capaz de erradicar completamente el cáncer en muchos de los ratones.

Cuando examinaron los tumores, el equipo descubrió que la droga IL-18 funcionaba para aumentar el número de una importante población de células T "parecidas a las células madre" que mantienen respuestas antitumorales eficaces.

Las inmunoterapias anticancerígenas existentes han demostrado ser muy eficaces para atacar los llamados "tumores calientes" o los que se caracterizan por la presencia de inflamación.

Sin embargo, los tumores "fríos" o aquellos que carecen de actividad del sistema inmunológico, han sido resistentes a las formas de inmunoterapia que se utilizan actualmente.

"Dado que el IL-18 puede actuar sobre células del sistema inmunológico 'innato', como las células asesinas naturales, tiene el potencial de ser eficaz contra los 'tumores fríos' que se han vuelto resistentes a las inmunoterapias convencionales", dijo Bosenberg. "Esta es una gran necesidad insatisfecha y una que la vía del IL-18 está preparada para abordar."

Fuente: Universidad de Yale