Los investigadores del laboratorio de Richard Young en el Instituto Whitehead y sus colaboradores han descubierto cómo ciertas terapias contra el cáncer se concentran dentro de las células, un hallazgo que podría cambiar la forma en que los científicos piensan sobre el diseño de las drogas.

En el interior acuoso de una célula, procesos complejos tienen lugar en diminutos compartimentos funcionales llamados organelos.

Las mitocondrias productoras de energía son orgánulos, al igual que el aparato de golosinas, que ayuda a transportar los materiales celulares.

Ambos compartimentos están unidos por finas membranas.

Pero en los últimos años, las investigaciones en el Instituto Whitehead y en otros lugares han demostrado que hay otros orgánulos celulares unidos sin una membrana.

Estos orgánulos, llamados condensados, son pequeñas gotas que mantienen ciertas proteínas juntas en medio del caos de la célula, permitiendo que funciones complejas tengan lugar en su interior.

"Sabemos de cerca de 20 tipos de condensado en la célula hasta ahora", dice Isaac Klein, un postdoctorado en el laboratorio de Richard Young en el Instituto Whitehead y oncólogo en el Instituto de Cáncer de Dana-Farber.

Ahora, en un artículo publicado en Science, Klein y Ann Boija, otro postdoctorado en el laboratorio de Young, muestran el mecanismo por el cual las pequeñas moléculas, incluyendo los medicamentos contra el cáncer, se concentran en estas gotitas celulares, un hallazgo que podría tener implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.

Si los investigadores pudieran adaptar un producto químico para buscar y concentrarse en un tipo de gota en particular, podría tener un efecto positivo en la eficiencia de la entrega del medicamento.

"Pensamos que tal vez esa sea una vía por la cual podamos mejorar los tratamientos contra el cáncer y descubrir otros nuevos", dice Klein.

"Esta [investigación] es parte de una nueva y revolucionaria forma de ver la organización dentro de las células," dice Phillip Sharp, un profesor del Instituto de Tecnología de Massachusetts del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer y un co-autor del estudio. "Las células no son pequeños charcos de sopa, todos mezclados juntos. En realidad son unidades altamente organizadas y compartimentadas, y esa organización es importante en su función y en sus enfermedades. Acabamos de empezar a entenderlo, y este nuevo trabajo es un paso realmente importante, usando ese conocimiento, para entender cómo potencialmente tratar las enfermedades de manera diferente".

Para explorar cómo las diferentes propiedades de los condensados dentro del núcleo de la célula afectaban a la entrega de medicamentos contra el cáncer, Boija y Klein seleccionaron algunos condensados de ejemplo para estudiarlos.

Estos incluían las motas de empalme, que almacenan materiales celulares necesarios para el empalme de ARN, los nucleolos, donde se forman los ribosomas, y un nuevo tipo de gota que el laboratorio de Young descubrió en 2018 llamada condensado transcripcional.

Estos nuevos condensados reúnen todas las diferentes proteínas necesarias para transcribir con éxito un gen.

Los investigadores crearon su propio conjunto de cuatro condensados diferentes etiquetados con fluorescencia añadiendo etiquetas brillantes a las proteínas marcadoras específicas de cada tipo de gota.

Por ejemplo, los condensados de transcripción están marcados por la proteína formadora de gotitas MED1, las motas de empalme por una proteína llamada SRSF2, y los nucleolos por FIB1 y NPM1.

Ahora que podían diferenciar las gotitas individuales por su propósito celular, el equipo, junto con la ayuda de Nathanael Gray, un biólogo químico de la Universidad de Harvard y el Instituto de Cáncer de Dana-Farber, crearon versiones fluorescentes de drogas clínicamente importantes.

Entre los fármacos probados se encontraban el cisplatino y la mitoxantrona, dos medicamentos antitumorales utilizados comúnmente en la quimioterapia.

Estas terapias fueron los sujetos de prueba perfectos, porque ambas se dirigen a las proteínas que se encuentran dentro de los condensados nucleares.

Los investigadores añadieron los medicamentos contra el cáncer a una mezcla que contenía varias gotitas (y sólo gotitas, ninguna de las que realmente son objetivo de los medicamentos), y descubrieron que los medicamentos se clasificaban a sí mismos en condensados específicos.

La mitoxantrona se concentró en los condensados marcados como MED1, FIB1 y NPM1, evitando selectivamente los otros.

El cisplatino también mostró una afinidad particular por las gotas que se mantienen unidas por el MED1.

"El gran descubrimiento de estos estudios in vitro es que un fármaco puede concentrarse en el condensado transcripcional independientemente de su objetivo", dice Boija. "Solíamos pensar que los medicamentos llegan al lugar correcto porque sus objetivos están ahí, pero en nuestro sistema in vitro, el objetivo no está ahí. Eso es realmente informativo - muestra que la droga está siendo concentrada de una manera diferente a la que pensábamos."

Para entender por qué algunas drogas fueron arrastradas a los condensados transcripcionales, examinaron un panel de tintes químicamente modificados y encontraron que la parte importante de muchas drogas - la parte que las llevó a concentrarse en los condensados transcripcionales - es la estructura de anillos aromáticos de las moléculas.

Los anillos aromáticos son agrupaciones anulares estables de átomos de carbono.

Se cree que el anillo aromático de algunas drogas se apila con los anillos de los aminoácidos del MED1, lo que lleva a la droga a concentrarse en condensados transcripcionales.

Ser capaz de adaptar una droga para que entre en un determinado condensado es una herramienta poderosa para los desarrolladores de drogas.

"Encontramos que si añadimos un grupo aromático a una molécula, se concentra en el condensado transcripcional", dice Boija. "Es ese tipo de interacción lo que es importante cuando diseñamos nuevas drogas para que entren en los condensados transcripcionales - y tal vez podamos mejorar las drogas existentes modificando su estructura. Esto será muy emocionante de investigar".

Para que esta herramienta sea útil en la práctica en el desarrollo de drogas, los investigadores tuvieron que asegurarse de que la concentración en gotitas específicas realmente impactara el desempeño de las drogas.

Boija y Klein decidieron probar esto usando cisplatino, que es atraído a los condensados transcripcionales por MED1 y trabaja para combatir el cáncer añadiendo moléculas de platino torpes a las cadenas de ADN.

Esto daña el material genético de las células tumorales.

Cuando los investigadores administraron cisplatino a una mezcla de diferentes condensados, tanto en el tubo de ensayo como en las células, el fármaco alteró preferentemente el ADN que estaba dentro de los condensados transcripcionales.

Esto podría explicar por qué el cisplatino y otros fármacos con platino son eficaces contra tantos cánceres diversos, dice Young, que también es profesor de biología en el MIT; los genes cancerígenos suelen llevar regiones de ADN llamadas super potenciadores, que son extremadamente activas en la transcripción, lo que da lugar a condensados transcripcionales muy grandes.

"Ahora pensamos que la razón por la que medicamentos como el cisplatino pueden funcionar bien en pacientes con diversos tipos de cáncer es porque se están concentrando selectivamente en los genes cancerígenos, donde se producen estos grandes condensados transcripcionales", dijo. "El efecto es que la droga se concentra en el gen que está causando que cada cáncer sea tan mortal".

Los nuevos conocimientos sobre el comportamiento de los condensados también proporcionaron algunas respuestas a otra pregunta en la investigación del cáncer: por qué las personas se vuelven inmunes a la droga del cáncer de mama, el tamoxifeno.

El tamoxifeno funciona adhiriéndose a los receptores de estrógeno en las células cancerosas, impidiendo que obtengan las hormonas que necesitan para crecer y, finalmente, ralentizando o deteniendo por completo la formación de nuevas células cancerosas.

El fármaco es uno de los tratamientos más eficaces para la enfermedad, reduciendo las tasas de recurrencia de los cánceres de mama de urgencias en alrededor del 50%.

Desafortunadamente, muchas pacientes desarrollan rápidamente una resistencia al tamoxifeno - a veces tan pronto como unos meses después de que empiezan a tomarlo.

Esto sucede de varias maneras - por ejemplo, a veces las células cancerosas mutan para poder expulsar el tamoxifeno de las células, o simplemente producen menos receptores de estrógeno para que el fármaco se fije.

Una forma de resistencia se asoció con una sobreproducción de la proteína MED1, pero los científicos no sabían por qué.

Con su nuevo conocimiento de cómo la actividad de un fármaco se ve afectada por su concentración, Boija y Klein tenían una hipótesis: el MED1 extra podría aumentar el tamaño de las gotas, diluyendo eficazmente la concentración de tamoxifeno y haciendo más difícil que el fármaco se vincule a sus objetivos.

Cuando probaron esto en el laboratorio, el equipo encontró que más MED1 causó efectivamente gotas más grandes, lo que condujo a menores concentraciones de tamoxifeno.

La capacidad de comprender mejor el comportamiento de los medicamentos en las células cancerosas - cómo se concentran, y por qué el cáncer podría volverse resistente a ellos - puede proporcionar a los desarrolladores de medicamentos un nuevo arsenal de herramientas para elaborar terapias eficientes.

"Este estudio sugiere que deberíamos explorar si podemos diseñar o aislar los medicamentos que se concentran en un determinado condensado, y comprender cómo se concentran los medicamentos existentes en la célula", dice Phil Sharp. "Pienso que esto es realmente importante para el desarrollo de drogas - y creo que [averiguarlo] va a ser divertido".

Fuente: Whitehead Institute for Biomedical Research