En pacientes con cáncer de vejiga metastásico, una novedosa combinación de biomarcadores de los tejidos tumorales de base predijo una mejora de las respuestas clínicas y una prolongación de la supervivencia tras el tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunológicos, según los investigadores del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas.

El estudio, publicado hoy en Science Translational Medicine, utilizó análisis de múltiples plataformas de muestras tumorales para descubrir que las mutaciones del ARID1A en las células tumorales y la expresión de la proteína de señalización inmunitaria CXCL13 en las células inmunitarias circundantes se enriquecieron en los pacientes que respondieron bien a los inhibidores de los puntos de control.

Los análisis retrospectivos de dos ensayos clínicos de fase II confirmaron que cada uno de estos biomarcadores se asociaba a una mejora de la supervivencia general (SG), pero una combinación de estos biomarcadores permitía predecir una mejor SG en comparación con cualquiera de los dos biomarcadores por separado.

Los pacientes con mutaciones del ARID1A y una alta expresión de CXCL13 vieron una mediana de la SG de más de 17 meses en ambos ensayos, en comparación con menos de ocho meses en los pacientes sin mutaciones y con una baja expresión de CXCL13.

"La mayoría de los estudios de biomarcadores se han limitado a un solo biomarcador, como la carga de mutaciones tumorales o la expresión de PD-L1", dijo el Dr. Sangeeta Goswami, profesor adjunto de Oncología Médica Genitourinaria. "Nuestro estudio indica que los biomarcadores combinatorios que reflejan tanto el estado de mutación del tumor como la respuesta inmune mejorarán la capacidad de predicción del biomarcador y podrán permitir una mejor selección de pacientes para el tratamiento con la terapia de punto de control inmunológico".

Los cánceres uroteliales, que incluyen los cánceres de vejiga así como los de pelvis renal y uréter, son el sexto tipo de cáncer más común en los EE.UU., y las tasas de SG a cinco años para los pacientes con cánceres metastásicos son aproximadamente del 5%.

La aprobación de la terapia de punto de control inmunológico como una opción para estos pacientes ha mejorado los resultados, explicó Goswami, pero sólo el 15-20% de los pacientes verán un beneficio.

Actualmente, no hay biomarcadores clínicamente útiles para predecir las respuestas.

Por lo tanto, el equipo de investigación realizó un perfil inmunológico y genómico de los tejidos tumorales de referencia de los pacientes del MD Anderson que participan en los ensayos clínicos en curso para identificar nuevos marcadores asociados con las respuestas a los inhibidores de los puntos de control.

El trabajo se realizó en colaboración con la plataforma de inmunoterapia del MD Anderson, que está codirigida por el autor correspondiente, el Dr. Padmanee Sharma, profesor de oncología médica genitourinaria e inmunología.

La plataforma forma parte del Programa de Vacunas Lunares del MD Anderson, un esfuerzo de colaboración para acelerar el desarrollo de los descubrimientos científicos en avances clínicos que salven las vidas de los pacientes.

Tras el descubrimiento de los biomarcadores, los estudios de translación inversa en modelos de ratones confirmaron que el ARID1A knockdown aumentaba la sensibilidad al bloqueo de los puntos de control, mientras que la pérdida de la expresión del CXCL13 hacía a los ratones resistentes a los inhibidores de los puntos de control.

A continuación, los investigadores trataron de confirmar la capacidad de predicción de estos biomarcadores en cohortes adicionales de los ensayos de fase II CheckMate275 e IMvigor210, que evaluaron el nivolumab o el atezolizumab en pacientes con cánceres uroteliales avanzados.

En el ensayo CheckMate275, las mutaciones ARID1A se asociaron con una mediana de SG de 11,4 meses en comparación con 6,0 meses en los que no tenían mutaciones.

La alta expresión de CXCL13 se asoció con una mediana de OS de 13,5 meses en comparación con sólo 5,7 meses en aquellos con la expresión más baja de CXCL13.

Los pacientes con ambos marcadores tuvieron una mediana de OS de 19,1 meses en comparación con 5,3 meses en los pacientes sin ninguno de los dos marcadores.

El ensayo IMvigor210 mostró resultados similares. Los pacientes con mutaciones del ARID1A tuvieron una mediana de OS de 15,4 meses en comparación con 8,2 meses en aquellos sin ellas.

La mediana de la SG fue de 17,1 meses y 8,0 meses en los pacientes con alta y baja expresión de CXCL13, respectivamente.

Finalmente, los pacientes con ambos biomarcadores tuvieron una mediana de OS de 17,8, mientras que los que no tenían ninguno de los dos biomarcadores tuvieron una mediana de OS de sólo 7,1 meses.

"Esperamos que nuestro estudio resalte la importancia de desarrollar biomarcadores combinatorios que consideren tanto las células tumorales como las células inmunes", dijo Sharma. "Este enfoque puede identificar mejores biomarcadores que puedan predecir de forma fiable la respuesta a la terapia de puntos de control inmunológicos en varios tipos de tumores".

Dado que se trata de un estudio retrospectivo, los investigadores están planificando actualmente un ensayo clínico para evaluar de forma prospectiva los resultados de los pacientes que dan positivo en el biomarcador combinado tras el tratamiento con la terapia anti-PD-1.

Fuente: University of Texas MD Anderson Cancer Center