Mediante el análisis de los tumores de pacientes tratados con inmunoterapia para el cáncer de riñón avanzado en tres ensayos clínicos, los científicos del Instituto de Cáncer de Dana-Farber han identificado varias características de los tumores que influyen en su respuesta a los medicamentos inhibidores del punto de control inmunológico.

La investigación se presentó durante el Simposio de Ciencias Clínicas en la Reunión Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y se publicó simultáneamente en Nature Medicine.

Los investigadores dicen que el estudio proporciona importantes pistas sobre la genética del cáncer de riñón y su interacción con el sistema inmunológico que pueden resultar vitales para nuestra capacidad de predecir qué pacientes se beneficiarán probablemente de los medicamentos de inmunoterapia, que han sido aprobados para el tratamiento de primera y segunda línea de la enfermedad, pero que no funcionan en todos los pacientes.

El estudio demostró que las características típicamente relacionadas con la respuesta a la inmunoterapia o la resistencia en otros tipos de cáncer no funcionan de la misma manera en el cáncer renal avanzado de células claras (ccRCC).

"El cáncer de riñón rompe todas esas reglas", dijo el Dr. David Braun, especialista en cáncer de riñón de Dana-Farber y primer autor del informe. Los co-autores principales son la Dra. Toni Choueiri, la Dra. Catherine J. Wu, el Dr. Sachet A. Shukla y la Dra. Sabina Signoretti, todos de DanaFarber.

Otros autores son del Instituto Broad del MIT y de Harvard, Bristol Myers Squibb y el Hospital Brigham and Women's.

El cáncer de células renales de células claras es la forma más común de cáncer de riñón.

Hay alrededor de 74.000 nuevos casos de cáncer de riñón en los Estados Unidos cada año, y alrededor de 15.000 muertes.

Los medicamentos inhibidores de la inmunoterapia como el pembrolizumab y el nivolumab, utilizados en el cáncer de riñón avanzado, actúan bloqueando el PD-1, una proteína de las células T inmunes que normalmente impide que estas células ataquen a otras células del cuerpo. Al bloquear el PD-1, estos medicamentos refuerzan la respuesta inmunológica contra las células de cáncer de riñón.

Los inhibidores de puntos de control de PD-1 han aportado una nueva y poderosa arma al cáncer renal avanzado, que generalmente no responde a la quimioterapia estándar. En cánceres como el melanoma y el cáncer de pulmón, los inhibidores de punto de control -fármacos como el pembrolizumab y el nivolumab- tienden a ser más eficaces contra los tumores con una "alta carga de mutación", es decir, su ADN está plagado de muchas mutaciones.

El cáncer renal avanzado de células claras, por el contrario, tiene un número moderado de mutaciones y, sin embargo, responde relativamente a los inhibidores de punto de control, y los científicos no saben por qué.

Otra diferencia desconcertante es que en el melanoma y algunos otros cánceres, los tumores que están infiltrados con un gran número de células T CD8 inmunes, creando lo que se denomina un ambiente inflamado o "caliente" dentro del tumor, responden mejor al bloqueo del PD-1.

Pero lo contrario es cierto en el cáncer de riñón avanzado - la alta infiltración de células T CD8 se asocia con un peor resultado.

En este estudio, los científicos analizaron 592 tumores recogidos de pacientes con cáncer de riñón avanzado que fueron reclutados en ensayos clínicos de los medicamentos bloqueadores de la PD-1.

Utilizaron la secuenciación del exoma completo y del ARN, así como otros métodos, para descubrir los cambios genómicos y otros factores que estaban asociados con la forma en que los tumores de los pacientes respondían a los fármacos, en concreto, la supervivencia sin progresión y la supervivencia global de los pacientes.

El estudio tenía por objeto determinar qué características de las células de cáncer de riñón avanzado estaban asociadas con su respuesta o resistencia a los inhibidores de la PD-1.

Al analizar los tumores de los pacientes de CCRR avanzados tratados con inhibidores de la PD-1, los investigadores buscaron biomarcadores -cambios genéticos, mutaciones, alteraciones en el número de copias, etc.- en los genomas de las células de cáncer de riñón que pudieran estar correlacionados con los resultados del paciente, como la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general.

Braun dijo que algunos de los hallazgos más interesantes fueron las características de los tumores de riñón que, a diferencia de otros tipos de cáncer, no influyeron en la respuesta a los medicamentos inhibidores de la PD-1.

Por ejemplo, los tumores que contienen un gran número de neoantígenos -proteínas producidas por mutaciones del ADN relacionadas con el cáncer que pueden hacer que los tumores respondan mejor a la inmunoterapia, pero esto no se demostró en el caso de los tumores renales.

Además, aunque los tumores renales estaban fuertemente infiltrados por células T inmunes CD8, que hacen que otros tipos de cáncer provoquen un fuerte ataque inmunológico contra los tumores, en realidad esto no produjo ninguna diferencia en el resultado de estos pacientes de cáncer de riñón.

"Para nuestra sorpresa, los tumores inmunológicos 'calientes' no respondieron mejor que los 'fríos'", dijo Braun.

Otro factor que afecta a la capacidad de respuesta en algunos tipos de cáncer - las moléculas específicas de HLA heredadas por los individuos que presentan antígenos al sistema inmunológico - no afectó a la respuesta inmunológica a los tumores de riñón avanzados.

"Eso nos sorprendió", dijo el Dr. Wu, jefe de la División de Transplante de Células Madre y Terapias Celulares. "Hicimos la hipótesis razonable de que el potencial del sistema inmunológico del paciente para presentar y reaccionar a una mayor diversidad de antígenos puede estar asociado con mejores resultados, pero claramente el cáncer de riñón no encaja en el molde estándar", señaló Wu.

"Sin embargo, descubrimos algunos factores que pueden explicar las observaciones inesperadas", dijo el Dr. Shukla, que dirige el grupo de computación del Laboratorio de Inmunogenómica Translacional de Dana-Farber.

El estudio descubrió que los tumores renales avanzados muy infiltrados con células T CD8 no respondían bien a los bloqueadores de los puntos de control inmunológicos, a pesar de que eran tumores inmunológicamente "calientes".

Los científicos, con su análisis exhaustivo de los cambios en el genoma de los tumores renales, encontraron que los tumores estaban agotados de los genes PBRM1 mutados -que se correlacionan con una mejor supervivencia con el tratamiento de bloqueo de la PD-1- y también tenían una abundancia de deleciones de un segmento cromosómico conocido como 9p21.3, que se asocia con peores resultados con el bloqueo de la PD-1.

"Creemos que estos dos factores pueden explicar por qué la infiltración de células T CD8 en los tumores no los hizo responder al tratamiento de bloqueo", explicó Shukla, "mientras que otros tipos de cáncer que exhibieron infiltración de células T CD8 pero no tenían esos cambios cromosómicos sí respondieron".

"Nuestro trabajo destaca la importancia de integrar los datos genómicos con los datos inmunopatológicos generados a través de una revisión meticulosa por parte de patólogos expertos", dijo el Dr. Signoretti, profesor de patología de la Facultad de Medicina de Harvard.

"Nuestros hallazgos revelan que las interacciones entre la infiltración de células T inmunes y las alteraciones en el ADN del tumor (como la inactivación del gen PBRM1 y la abundancia de deleciones de 9p21.3) pueden ser influencias importantes en la respuesta de los tumores al bloqueo del PD-1, quizás no sólo en el cáncer de riñón sino también en otros tipos de tumores".

"El estudio actual proporciona conocimientos críticos sobre los mecanismos inmunogenómicos que contribuyen a la respuesta y resistencia a la inmunoterapia en el cáncer de células renales de células claras", dijo el Dr. Choueiri, director del Centro Lank de Oncología Genitourinaria y el Profesor de Medicina Jerome y Nancy Kohlberg de la Facultad de Medicina de Harvard.

"Los detallados datos clínicos, genómicos, transcriptómicos e inmunopatológicos producidos por este estudio servirán como un valioso recurso para la comunidad de inmunología del cáncer". Este trabajo, por lo tanto, será importante para la investigación en curso en medicina de precisión e inmunooncología, ayudando a identificar qué pacientes es probable que respondan a las terapias actuales, y proporcionando información fundamental para ayudar en el desarrollo de terapias de combinación racionales para superar la resistencia en el futuro".

"Una cosa notable", dijo Choueiri, "es la colaboración entre múltiples disciplinas y partes interesadas: La inmunología, la patología, la genética, los conocimientos informáticos y clínicos convergieron en un solo tumor, al tiempo que se involucró a las partes interesadas del mundo académico y de la industria".

Fuente: Instituto de Cáncer Dana-Farber