Científicos del Instituto Salk, junto con investigadores de la Universidad de Basilea y el Hospital Universitario de Basilea en Suiza, descubrieron una proteína llamada LHPP que actúa como un interruptor molecular para desactivar el crecimiento descontrolado de células en el cáncer de hígado.

El supresor tumoral, que podría ser útil como biomarcador para ayudar a diagnosticar y controlar el tratamiento del cáncer de hígado, también podría ser relevante para otros tipos de cancer. 

El trabajo apareció impreso en la revista Nature, y se suma al creciente cuerpo de conocimientos sobre procesos celulares que promueven o previenen el cancer.

"Creo que hemos descubierto un nuevo mecanismo de control para las proteínas celulares que, cuando se interrumpe, podría ser un factor de cáncer", dice Tony Hunter, profesor de la Sociedad Americana del Cáncer de Salk y autor del nuevo artículo.

"Es emocionante porque ofrece la posibilidad de nuevas terapias o nuevos diagnósticos para un cáncer que es básicamente intratable, (cáncer de hígado), y también potencialmente para otros tipos ".

Hunter es conocido por su descubrimiento en 1979 de un proceso de señalización molecular llamado fosforilación de tirosina.

En este proceso, las proteínas llamadas quinasas unen el fosfato químico, como una nota adhesiva, al aminoácido tirosina en las proteínas Diana.

Pero cuando la fosforilación de la tirosina es disfuncional, también puede activar el crecimiento incontrolado de células que conduce al cancer.

El avance de Hunter abrió la puerta al desarrollo de una nueva clase de productos farmacéuticos contra el cáncer llamados inhibidores de tirosina quinasa, incluido el medicamento para la leucemia Gleevec, que salvó vidas.

Desde entonces, el laboratorio de Hunter ha seguido estudiando el proceso de fosforilación, no solo en términos de añadir fosfatos (a través de quinasas o "interruptores encendidos") sino también eliminarlos (a través de proteínas llamadas fosfatasas o "interruptores de apagado").

En 2015, su equipo desarrolló un anticuerpo para identificar y estudiar fosfatos unidos a otro aminoácido llamado histidina.

En el nuevo trabajo, el equipo internacional, dirigido por el profesor Michael Hall del Biozentrum, Universidad de Basilea, examinó estos interruptores en un modelo de ratón de la forma más común de cáncer primario de hígado, el carcinoma hepatocellular.

Para comparar las células tumorales con las células normales, el equipo analizó más de 4.000 proteínas en tejido hepático sano y enfermo.

Al final, se destacaron tres proteínas: las histidinas quinasas NME1 y NME2 estaban elevadas en las células tumorales, y la sospecha de histidina fosfatasa LHPP era deficiente.

"Es sorprendente que el LHPP esté presente en el tejido sano y esté completamente ausente en el tejido tumoral", dice Sravanth Hindupur, investigador postdoctoral en la Universidad de Basilea y el primer autor del artículo.

Eso les dio a los investigadores una pista para explorar la fosforilación de histidina como un posible objetivo de cáncer.
De hecho, descubrieron que los niveles de proteína fosforilada en histidina eran significativamente más altos en el tejido tumoral que en el tejido hepático normal.

NME1 y NME2 son histidina quinasas conocidas y se sospechó que LHPP era una histidina fosfatasa.

Con más experimentos, el equipo verificó que LHPP no solo es una histidina fosfatasa, sino que también es un supresor tumoral, esencialmente un interruptor "desactivado" para el cancer.

La reintroducción de LHPP en el hígado de los ratones modelo destinados a desarrollar tumores previno la formación de tumores.

Cuando los investigadores examinaron muestras de tumores hepáticos humanos, encontraron un patrón similar: NME1 y 2 niveles eran altos y el LHPP era bajo en comparación con el tejido hepático sano.

Además, la base de datos Cancer Genome Atlas, una colección de secuencias de ARN obtenidas de diferentes cánceres humanos, mostró que una fracción significativa de cánceres de hígado humano tienen niveles bajos de LHPP, y que tanto la gravedad de la enfermedad como la esperanza de vida se correlacionan con los niveles de LHPP.

"Los paralelos entre la fosforilación de la tirosina y la fosforilación de histidina son lo que realmente me interesó en el proyecto", agrega Hunter.

"No sé si esto puede usarse como una vía terapéutica. Pero el hecho de que podría ser tan relevante para la enfermedad me motiva".

Fuente: Instituto Salk de Estudios Biológicos