La terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) ha revolucionado el tratamiento de las neoplasias hematológicas; sin embargo, lograr una eficacia comparable frente a los tumores sólidos sigue siendo un grave reto clínico.

Uno de los principales obstáculos es el microambiente tumoral inmunosupresor, que se caracteriza por una elevada expresión de puntos de control inmunitarios inhibidores, como el TIM-3, que inducen de forma agresiva el agotamiento de las células T y favorecen la evasión tumoral.

Aunque se está investigando intensamente la combinación de células CAR-T con anticuerpos de bloqueo sistémico de los puntos de control, esta suele dar lugar a una eficacia de corta duración y a graves efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario.

Esta nueva investigación, publicada en la revista Genes & Diseases por un equipo de la Universidad Médica de Chongqing, el Noveno Hospital Popular de Chongqing, el Hospital Oncológico de la Universidad de Chongqing y la Universidad de Sichuan, ha estudiado una estrategia más segura e intrínseca a las células mediante la ingeniería de células CAR-T específicas contra HER2 para silenciar simultáneamente su propia expresión de TIM-3 con el fin de combatir los tumores ováricos sólidos.

Para contrarrestar directamente la evasión inmunitaria mediada por TIM-3, los investigadores construyeron un vector lentiviral de promotor dual capaz de expresar simultáneamente un ARN en horquilla corta (shRNA) dirigido contra TIM-3 y un CAR de tercera generación que reconoce el antígeno HER2.

La citometría de flujo confirmó que esta doble modificación genética regulaba a la baja de manera eficaz la expresión de TIM-3 sin alterar negativamente el fenotipo esencial de las células CAR-T, lo que permitía mantener fundamentalmente una alta proporción de potentes células T de memoria central.

Extensos experimentos de cocultivo in vitro con células de cáncer de ovario humano (SKOV3) que expresan galectina-9 demostraron la superioridad funcional de este diseño avanzado.

Los datos revelaron de manera concluyente que las células CAR-T con TIM-3 silenciado mostraban una citotoxicidad lítica considerablemente mayor, secretando niveles significativamente más elevados de las citocinas antitumorales críticas IFN-γ y TNF-α en comparación con las células CAR-T HER2 estándar.

Cabe destacar que las evaluaciones in vivo realizadas con un modelo de xenoinjerto de cáncer de ovario demostraron que la transferencia adoptiva de células CAR-T con TIM-3 silenciado retrasó significativamente el crecimiento tumoral y redujo drásticamente la carga tumoral durante la fase inicial del tratamiento, en comparación con las células CAR-T convencionales.

Dado que el bloqueo de TIM-3 se localizó íntegramente dentro de las células T modificadas en el lugar del tumor, esta estrategia evita de forma inherente las toxicidades sistémicas asociadas a los anticuerpos monoclonales inyectados.

Sin embargo, los investigadores observaron que el espectacular efecto antitumoral disminuyó gradualmente en las fases posteriores del ensayo.

La secuenciación exhaustiva del ARN y el análisis de variación de conjuntos de genes (GSVA) desentrañaron el mecanismo de resistencia adaptativa subyacente, revelando que la pérdida retardada de eficacia se debía fundamentalmente a una regulación al alza compensatoria masiva de la vía de señalización PD-1 y a la activación de los macrófagos.

En conclusión, la focalización intrínseca en el punto de control TIM-3 ofrece una nueva y potente estrategia para proteger temporalmente a las células CAR-T del agotamiento precoz y potenciar la lisis localizada de las células diana.

Este importante hallazgo sitúa directamente el desarrollo de células CAR-T con doble silenciamiento —que inhiben simultáneamente tanto TIM-3 como PD-1— como inmunoterapias de última generación altamente prometedoras, capaces de proporcionar remisiones clínicas duraderas en tumores sólidos.

Fuente: Compuscript Ltd