Además de defendernos contra los patógenos, el sistema inmunitario innato del organismo ayuda a proteger la estabilidad de nuestros genomas de formas inesperadas, formas que tienen importantes implicaciones para el desarrollo del cáncer, según están descubriendo investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

En un par de artículos recientes, los científicos del laboratorio del biólogo molecular John Petrini, PhD, demostraron que la señalización inmunitaria innata desempeña un papel clave en el mantenimiento de la estabilidad del genoma durante la replicación del ADN. Además, los investigadores demostraron que la activación crónica de estas vías inmunitarias puede contribuir al desarrollo tumoral en un modelo de ratón de cáncer de mama.

Según el Dr. Petrini, estos hallazgos no sólo aportan información vital a nuestra comprensión de la biología humana fundamental, sino que también pueden arrojar nueva luz sobre el inicio de los tumores y presentar oportunidades potenciales para nuevas terapias.

«Los organismos vivos han desarrollado vías complejas para detectar, señalar y reparar el ADN dañado», afirma. «Aquí estamos aprendiendo cosas nuevas sobre el papel del sistema inmunitario innato en la respuesta a ese daño, tanto en el contexto del cáncer como en el de la salud humana en general».

Cómo la activación crónica del sistema inmunitario innato puede provocar cáncer

El trabajo más reciente, dirigido por la primera autora, la doctora Hexiao Wang, becaria postdoctoral en el laboratorio Petrini, y publicado en Genes & Development, revela una conexión entre la señalización inmunitaria innata y el desarrollo tumoral en el tejido mamario. Y, según el Dr. Petrini, los datos sugieren que cuando surge inestabilidad en el genoma, la activación crónica del sistema inmunitario innato puede aumentar en gran medida las probabilidades de desarrollar cáncer.

El estudio se centró en un complejo proteico denominado complejo Mre11, que desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la estabilidad del genoma detectando y reparando las roturas de doble cadena en el ADN.

Para estudiar cómo los problemas con el complejo Mre11 pueden provocar cáncer, el equipo manipuló copias de la proteína en organoides de tejido mamario (órganos modelo en miniatura cultivados en laboratorio) y luego los implantó en animales de laboratorio.

Cuando se activaron oncogenes (genes conocidos por provocar cáncer) en estos ratones, surgieron tumores en un 40% de las ocasiones, frente a un 5% en sus homólogos normales. Y los tumores de los ratones con organoides Mre11 mutantes eran muy agresivos.

La investigación demostró además que el Mre11 mutante provocaba una mayor activación de los genes estimulados por interferón (ISG). Los interferones son moléculas de señalización que liberan las células en respuesta a infecciones víricas, respuestas inmunitarias y otros factores estresantes celulares.

También descubrieron que el empaquetamiento del ADN, normalmente muy controlado, estaba mal accesible en estos organoides, lo que hacía más probable que los genes se expresaran, cuando de otro modo estarían inaccesibles para la transcripción.

«De hecho, observamos diferencias en la expresión de más de 5.600 genes entre los dos grupos diferentes de ratones», afirma el Dr. Petrini.

Y sorprendentemente, estos profundos efectos dependían de un sensor inmunológico llamado IFI205.

Cuando se manipularon más los organoides para que carecieran de IFI205, el empaquetamiento del ADN volvió casi a la normalidad y los ratones desarrollaron cáncer esencialmente al mismo ritmo que los ratones normales.

«Así que lo que aprendimos es que los problemas con el Mre11 -que pueden heredarse o desarrollarse durante la vida como otras mutaciones- pueden crear un entorno en el que la activación de un oncogén es mucho más probable que conduzca al cáncer», afirma el Dr. Petrini. «Y que el verdadero eje de esta cascada es este sensor inmunitario innato, el IFI205, que detecta que hay un problema y empieza a enviar señales de alarma. En otras palabras, cuando se producen problemas con el Mre11, la activación crónica de esta señalización inmunitaria innata puede contribuir significativamente al desarrollo del cáncer.»

Los nuevos conocimientos podrían allanar el camino para futuros tratamientos

El trabajo se basa en un estudio anterior, dirigido por el doctor Christopher Wardlaw, antiguo científico principal del laboratorio Petrini, que apareció en Nature Communications.

Ese estudio se centraba en el papel del complejo Mre11 en el mantenimiento de la integridad genómica. Descubrió que cuando el complejo Mre11 está inactivo o es deficiente, da lugar a la acumulación de ADN en el citoplasma de las células y a la activación de la señalización inmunitaria innata. Esta investigación analizó principalmente la implicación de ISG15, una proteína fabricada por un gen estimulante del interferón, en la protección contra el estrés de replicación y la promoción de la estabilidad genómica.

«En conjunto, estos estudios arrojan nueva luz sobre cómo funciona el complejo Mre11 para proteger el genoma cuando las células se replican y cómo, cuando no funciona correctamente, puede activar el sistema inmunitario innato de formas que pueden promover el cáncer», afirma el Dr. Petrini.

Al arrojar luz sobre las interrelaciones entre estos complejos sistemas y procesos, los investigadores esperan identificar nuevas estrategias para prevenir o tratar el cáncer, añade, como encontrar formas de cortocircuitar la mayor accesibilidad del ADN cuando Mre11 no funciona correctamente.

Fuente: Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering