Las células cancerosas son incluso más inteligentes de lo que los científicos creían, según una nueva investigación de la Universidad de Colorado en Boulder.

Cuando estas células se enfrentan a nuevos fármacos potentes llamados inhibidores de CDK2, diseñados para impedir la proliferación del cáncer, pueden desencadenar un truco para sobrevivir al asalto en tan sólo una o dos horas. 

Pero el estudio, publicado el 8 de junio en la revista Cell, tiene un lado positivo. 

Revela cómo las células cancerosas completan esta adaptación y demuestra que la administración simultánea de un segundo fármaco, ya ampliamente disponible, puede debilitar las células cancerosas y reducir los tumores resistentes.

Los resultados refuerzan la idea, que se está investigando actualmente en al menos tres ensayos clínicos, de que cuando se trata de tratar un cáncer de mama resistente, dos fármacos pueden ser mejores que uno.

"Nuestra investigación sugiere que se puede conseguir un tratamiento potencialmente más eficaz combinando estos nuevos inhibidores de CDK2 en fase de desarrollo clínico con un fármaco ya existente", afirma Sabrina Spencer, autora principal y profesora asociada de bioquímica en la Universidad de California en Boulder.

"También descubre un conocimiento muy básico y fundamental sobre cómo el ciclo celular está diseñado para ser robusto y por qué tantos tumores consiguen proliferar a pesar de los fármacos destinados a bloquear la proliferación".

El estudio, realizado en colaboración con la empresa farmacéutica Pfizer Inc, se centra en una clase de nuevos fármacos denominados inhibidores de las CDK.

Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), incluidas las CDK 4, 6, 2 y 1, son enzimas que conducen a todas las células, como las de la piel o el tejido mamario, a través del ciclo de crecimiento, división y replicación.

Cada una de las enzimas tiene su propia función y lugar en el proceso, y los científicos creen que la 4 y la 6 dan el pistoletazo de salida al ciclo.

Cuando las CDK se sobreexpresan o desregulan, pueden impulsar la formación de tumores.

Desde 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos ha aprobado tres fármacos para inhibir las CDK4 y 6 (palbociclib, ribociclib y abemaciclib), incluso para el subtipo más común de cáncer de mama, conocido como HR+ HER2- (cáncer metastásico con receptor hormonal positivo y ERBB2 negativo).

Estos fármacos han demostrado ser menos tóxicos y más eficaces que los tratamientos anteriores, lo que los ha convertido en superventas con ventas anuales de miles de millones de dólares en todo el mundo.

Pero algunos pacientes no responden a ellos y muchos desarrollan resistencia, lo que ha llevado a los investigadores a buscar otro miembro de la familia enzimática: la CDK2.

En 2016, Pfizer empezó a colaborar con Spencer, líder mundial en imágenes celulares de lapso de tiempo, para estudiar cómo responden las células cancerosas a su nuevo inhibidor de CDK2.

El laboratorio de Spencer tomó imágenes de células vivas de cáncer de ovario y de mama cada 15 minutos durante dos días.

Al principio se produjo un descubrimiento sorprendente.

Mientras que la actividad de CDK2 caía en picado en las células tras la exposición inicial al fármaco, al cabo de una o dos horas esa actividad empezaba a repuntar. 

"Fue la adaptación más rápida que habíamos visto nunca", afirma Spencer. "Era extraño".

Aunque en un principio los resultados fueron decepcionantes, los investigadores siguieron investigando durante varios años para determinar la causa de este rápido efecto de "caída-rebote".

Funciona un poco como un corredor que vuelve a entrar en una carrera de relevos para coger el testigo de un compañero lesionado.

Cuando el fármaco desactivó la CDK2, las CDK4 y CDK6 volvieron a intervenir para seguir impulsando la proliferación celular.

Investigaciones anteriores habían demostrado que cuando los inhibidores eliminan CDK4 y CDK6, CDK2 acude al rescate.

El nuevo estudio demuestra que también ocurre lo contrario.

En experimentos de seguimiento, el equipo probó a drogar células cancerosas en células de Petri y en tumores de ratones con inhibidores tanto de CDK2 como de CDK4/6. En ambos casos, los tumores se detuvieron.

En ambos casos, los tumores dejaron de crecer.

El equipo sigue estudiando por qué ocurre esto, pero Spencer sospecha que CDK4 y CDK6 pueden permanecer en la sombra durante todo el ciclo celular, listas para intervenir y ayudar cuando CDK2 se ve afectada.

Según Spencer, los inhibidores de CDK2 en combinación con inhibidores de CDK4/6 podrían utilizarse en última instancia para ayudar a las pacientes con cáncer de mama que no han respondido bien a los fármacos existentes, así como a las que han respondido bien pero luego han recaído.

Los hallazgos también arrojan luz sobre cómo podrían combinarse otros fármacos para obtener mejores resultados. 

"El ciclo celular de los mamíferos se concibe comúnmente como una vía invariable, bien entendida y cableada, pero nuestro trabajo indica que el ciclo celular es mucho más plástico de lo que generalmente se cree, con múltiples rutas adaptativas en diferentes condiciones", afirma Spencer.

"Es una información útil para cualquier empresa que intente drogar el ciclo celular para tratar enfermedades".

Artículo: La rápida adaptación a la inhibición de CDK2 pone al descubierto la plasticidad intrínseca del ciclo celular

Fuente: Universidad de Colorado en Boulder